[发明专利]用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合

说明书

描述

本发明的主题是供用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合，所述组合包含(a)desPro³⁶毒蜥外泌肽(Exendin)-4(1-39)-Lys₆-NH₂(AVE0010，利西拉来(Lixisenatide))或/和其药学可接受盐，和(b)格列酮(glitazone)或/和其药学可接受盐。

在健康人中，胰腺的胰岛素释放与血液葡萄糖浓度严格相关。血液葡萄糖水平升高(如餐后出现的葡萄糖水平升高)被胰岛素分泌的相应增加所快速抵消。在空腹条件下，血浆胰岛素水平下降到基础值，足以确保对胰岛素敏感性器官和组织的连续葡萄糖供应以及在夜间保持低水平的肝葡萄糖生成。

与1型糖尿病形成对比的是，在2型糖尿病中一般不缺乏胰岛素，但是在许多病例中，特别是在进行性病例中，若需要与口服的抗糖尿病药物组合的话，胰岛素治疗被认为是最合适的疗法。

没有初始症状而历时数年的血液葡萄糖水平升高是一种重大的健康风险。在美国进行的大规模DCCT研究(The Diabetes Control and Complications Trial Research Group(1993)N.Engl.J.Med.329,977-986)可以清楚显示，慢性的血液葡萄糖水平升高是形成糖尿病并发症的一项主要原因。糖尿病并发症的例子有微血管和大血管损伤，其可能表现为视网膜病变、肾病或神经病，并且导致失明、肾衰竭和肢端缺损(loss of extremities)，而且伴随升高的心血管疾病风险。因此可以得出结论，改进的糖尿病疗法主要必须以尽可能保持血液葡萄糖接近生理学范围为目标。

对于患有2型糖尿病的超重患者，例如体重指数(BMI)≥30的患者，存在着一种特定的风险。在这些患者中，糖尿病风险与超重风险重叠，导致例如与体重正常的2型糖尿病患者相比心血管疾病增加。因此，特别有必要在减少超重的同时治疗这些患者的糖尿病。

格列酮(又称作噻唑烷二酮(thiazolidinediones))，诸如吡格列酮(pioglitazone)是抗高血糖剂，它们通过致敏肌肉、肝和脂肪组织来降低胰岛素抗性(Dormandy等,Lancet2005,366:1270-89,Yki-Jarvinen,N Engl J Med2004,351:1106-18)。

二甲双胍是一种在治疗不响应饮食调节的非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)中使用的双胍类降血糖剂。二甲双胍通过改善胰岛素敏感性以及降低葡萄糖的肠吸收来改善血糖控制。二甲双胍通常口服施用。然而，通过二甲双胍控制肥胖患者中的2型糖尿病可能是不够的。因此，在这些患者中，可以需要其他用于控制2型糖尿病的措施。

化合物desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂(AVE0010，利西拉来)是一种毒蜥外泌肽-4衍生物。利西拉来在WO01/04156中作为SEQ ID NO:93公开：

SEQ ID NO:1：利西拉来(44AS)

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH₂

SEQ ID NO:2：毒蜥外泌肽-4(39AS)

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH₂

毒蜥外泌肽(Exendins)是一组可以降低血液葡萄糖浓度的肽。毒蜥外泌肽类似物利西拉来以天然毒蜥外泌肽-4序列的C端截短为特征。利西拉来包含不存在于毒蜥外泌肽-4中的6个C端赖氨酸残基。

在本发明的上下文中，利西拉来包括其药学可接受盐。本领域技术人员知晓利西拉来的药学可接受盐。本发明中采用的一种优选的利西拉来药学可接受盐是乙酸盐。

在本发明的实施例中，在2型糖尿病患者中证明了格列酮的附加疗法中的利西拉来显著改善了血糖控制：

·与吡格列酮组(“安慰剂组”)相比，与吡格列酮组合的利西拉来(“利西拉来组”)显著降低从基线至第24周的空腹血浆葡萄糖。