[发明专利]制备西洛多辛的方法

说明书

本发明涉及制备具有高光学纯度的西洛多辛的方法。

西洛多辛获自商业，商标名为或是用于口服给药的胶囊剂型，含有4mg或8mg的药物。该胶囊口服给药，每日一次，用于治疗良性前列腺增生的体征和症状。US5,387,603和EP0600675公开了作为治疗药物的西洛多辛，用于治疗与良性前列腺增生有关的尿痛。西洛多辛(XXV)的分子结构如下所示。

西洛多辛的合成相对复杂，需要一系列的多个步骤。在西洛多辛合成中的关键中间体化合物为光学活性的胺化合物，由通式R-V表示：

其中，R¹代表保护基团，R²代表氰基(CN)或氨基甲酰基(CONH₂)基团。

中间体化合物R-V携有不对称碳原子，它使得西洛多辛具有光学活性。因此，获得具有高光学活性的化合物R-V尤为重要，因为根据现有技术报道的方法，化合物R-V的光学纯度决定了终产物西洛多辛的光学纯度。

JP2001-199956公开了制备式R-V化合物的方法，其中将1-(3-苯甲酰基氧基丙基)-7-氰基-5-(2-氧代丙基)-2,3-二氢吲哚或相应的7-氨基甲酰基衍生物与光学活性的胺(也称为L-2-苯氨基乙醇或L-1-苯基乙胺)反应，获得式III的亚胺化合物，如下面流程1中所示。

流程1.JP2001-199956

采用氧化铂(IV)作为催化剂，使得光学活性的亚胺III经过催化氢化反应，获得比例为3.8:1的非对映异构体IV。随后通过采用10％披钯炭的催化氢化除去手性辅助剂II，即在能够自氮或氧上裂解并除去苄基保护基团的典型条件下进行。该催化去保护反应提供了需要的光学纯度的中间体化合物R-V，其与前面步骤中所获得的非对映体的比例一致，即化合物R-V与S-V的比例大约为3.8:1，相应于大约58.3％的对映体过量(e.e.)的光学纯度。

为了提高中间体R-V的光学纯度，JP2001-199956建议对需要的对映体与L-酒石酸一起进行分步结晶。系列分步结晶后，获得光学纯度为97.6％的对映体过量的化合物R-V。或者，采用硅胶柱色谱的色谱技术分离式IV化合物的非对映异构体。采用催化剂10％披钯炭和氢除去手性辅助剂II，纯非对映异构体R-IV提供了需要的光学纯度为100％e.e.的对映体R-V。

关键中间体化合物R-V的另一个合成方法公开于JP2002-265444。在所述文件中公开的合成路线如下面流程2中所示。

流程2.JP2002-265444

该方法包括式VI化合物的对映体混合物与(1S,2R)-2-苄基氨基环己烷甲醇(VII)的反应，通过该反应获得含有盐VIII的非对映异构体混合物。系列结晶后，获得非对映异构体VIII，其光学纯度为92.8％的非对映异构体过量(d.e.)。随后，将盐VIII采用酸性水溶液处理，自盐获得酸R-VI。采用乙酸乙酯萃取该水溶液后，将酸R-VI转化为其酰胺IX。最后，将化合物IX经过霍夫曼类重排反应，获得需要的中间体化合物R-V。

WO2011/030356公开了中间体化合物R-V的制备方法，该方法采用手性辅助剂或光学活性的碱避免了具体中间体化合物的对映体的拆分。在WO2011/030356中描述的合成路线自L-丙氨酸(X)开始，该丙氨酸为天然存在的光学活性的氨基酸。描述于WO2011/030356中的方法如下面流程3中所示。

流程3.WO2011/030356

所述氨基酸通过加入氯代甲酸乙酯保护，随后通过加入草酰氯活化，获得R-(N-乙氧基羰基)丙氨酸，其是一种酰氯(XI)。在Friedel-Crafts酰化反应中，使得该酰氯与羟基保护的式XII的1-(3-羟基丙基)-7-氰基-2,3-二氢吲哚反应，获得式XIII化合物。将化合物XIII中的氧代基团还原获得式XIV化合物，随后使其经过水解反应，获得关键中间体化合物R-V。

本发明的一个目的是提供西洛多辛或其可药用盐的制备方法，该方法提供了具有高光学纯度的药物，与现有技术的方法相比，其具有较高的收率。

该目的通过权利要求中所定义的主题解决。