[发明专利]SGLT2抑制剂的结晶和非结晶形式

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年10月31日提交的美国临时申请序列号61/553,776的优先权，其全部内容通过引用纳入本文。

联邦资助研究和开发下所作发明的权利声明

不适用

以光盘形式递交的序列表、表格或计算机程序列表附件的引用

不适用

发明背景

糖尿病(Diabetes mellitus)是特征为高血糖的严重和慢性代谢病(高血糖症)，并影响全世界数百万的人。SGLT2是影响肾脏中葡萄糖重吸收的钠依赖性葡萄糖共转运蛋白。据估算，SGLT2促进90％的肾脏葡萄糖重吸收。由于葡萄糖的重吸收主要由SGLT2介导，并且因为高葡糖水平被认定为是糖尿病的病因，SGLT2已成为了2型糖尿病治疗的药物靶标。通过抑制葡萄糖在肾脏的重吸收以及通过在尿中排出来消除葡萄糖(糖尿)，选择性抑制SGLT2具有降低高血糖症的能力。

达格列净(Dapagliflozin，商品名：Forxiga)是开发用于治疗2型糖尿病的活性药物成分(API)和SGLT2的选择性抑制剂。达格列净仍在寻求上市批准。

达格列净的IUPAC系统标准名为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，亦作(1S)-1,5-脱水-1-C-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-D-葡糖醇。达格列净是一种白色至米色的粉末，分子式为C₂₁H₂₅ClO₆，分子量为408.87。达格列净的结构如化合物A所示。

美国专利号6,774,112B2中，公开了天然氨基酸的D-或L-对映异构体和SGLT2抑制剂形成的结晶复合物。

在PCT申请WO2008/002824A1中，公开了达格列净的晶型，包含(S)-丙二醇(PG)、(R)-PG、EtOH、乙二醇(EG)、1:2L-脯氨酸、1:1L-脯氨酸、1:1L-脯氨酸半水合物和1:1L-苯丙氨酸。

PCT申请WO2008/002824A1亦公开了一些包含达格列净和各种醇和二醇的上述晶型的制备方法。

卡纳格列净(canagliflozin)是作为SGLT2抑制剂的API，其开发用于治疗2型糖尿病。

卡纳格列净的IUPAC系统标准名为(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{3-[5-[4-氟苯基)-噻吩-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-6-羟甲基-四氢-吡喃-3-3,4,5-三醇，亦作(1S)-1,5-脱水-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡糖醇和1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯。卡纳格列净是一种白色至米色的粉末，分子式C₂₄H₂₅FO₅S，分子量444.52。卡纳格列净的结构如化合物B所示。

美国专利2008/0146515A1中，公开了一种卡纳格列净的半水合晶型(如化合物C所示)，其具有包含下列2θ值的粉末X射线衍射(XRPD)图谱(其中，所述2θ值使用CuKα射线进行测量)：4.36±0.2、13.54±0.2、16.00±0.2、19.32±0.2和20.80±0.2。所述的XRPD图如图24所示。US2008/0146515A1也公开了半水合卡纳格列净的制备方法。

在US2009/0233874A1中公开了一种卡纳格列净的晶型。图25显示了详述中晶型的XRPD图，XRPD图的特征性峰显示于下表1。

表1卡纳格列净形式的XRPD图特征峰

发明概述

本发明提供了SGLT2抑制剂的新型结晶复合物和无定形形式，以及这些形式的制备方法。SGLT2抑制剂的这些结晶复合物称为CS1型、CS2型、CS3型、CS4型和CS5型。

上述的无定形形式和结晶复合物经¹H NMR(核磁共振)光谱法、¹³C NMR光谱法、XRPD(X射线粉末衍射)分析、FTIR(傅里叶变换红外)光谱法、TGA(热重分析)分析和DSC(差示扫描量热)分析等作化学表征。

本发明还包括了结晶复合物形式、无定形形式以及上述形式的药物制剂的制备方法。

附图说明