[发明专利]药用气溶胶罐的制造

说明书

相关申请的交叉引用

本专利申请要求2011年10月21日提交的英国专利申请No.GB1118188.0的优先权，该专利申请的公开内容全文以引用的方式并入本文。

技术领域

本发明涉及制备药用气溶胶罐、具体地讲定量罐，所述定量罐包含气溶胶制剂，所述气溶胶制剂包含悬浮在（例如）用于通过肺或鼻吸入来递送的液体推进剂中的药物颗粒；并且还涉及包括此类罐的药用分配器，例如，定量药用分配器，具体地讲，压力型定量吸入器。

背景技术

哮喘和其它呼吸性疾病长期以来是通过吸入合适的药物来治疗。肺吸入也成为可难以经口递送的药物（例如，蛋白和肽）的有吸引力的给药途径。

肺部药物递送的广泛使用且便利的选择一直是从通过压力型定量吸入器(pMDI)产生的气溶胶吸入药物。pMDI通常包括罐和致动器，所述罐包括安装在灌装药用吸入制剂的气溶胶容器上的定量阀，所述致动器包括接鼻管和接口管。用于pMDI的罐中的悬浮药用气溶胶制剂通常是通过下述方式制备的：（如）经由高剪切混合器来将药物颗粒分散在液化推进剂（如CFC推进剂和最近的非CFC推进剂，例如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134a)和/或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA227)）中。如果需要和/或认为必要，则所述制剂可包含其他组分，例如赋形剂、助溶剂、和悬浮助剂。

发明内容

尽管pMDI是并且一直是主要的肺部药物递送系统中的一个，但仍存在效率问题。药用吸入制剂的有效递送剂量至少部分地与由该装置产生的气溶胶的可吸入性有关，所述可吸入性通常称为其可吸入比率，即，到达肺的吸入剂量中的药物相对于总药物量的比率。低至5%的可吸入比率是司空见惯的。多种方法已用于增加可吸入比率，所述方法包括增加药物的总浓度，这对于成本而言因使用较高量的药物（通常昂贵）具有较高成本而为不利的，并且对于患者而言因患者在口咽区域中不必要地暴露于较高量的沉积药物的事实而为不利的。其他方法包括使用接鼻管/接口管延伸件（这为不利的，因为患者通常羞于使用此类延伸件）、或者使用与致动器中的较小喷嘴口结合的溶液制剂（即，溶解在推进剂中的药物）（这不可能对于大多数药物有效，因为它们不可能均溶于可使用的气溶胶剂中）。

持续需要提供用于（如）药用气溶胶分配器（具体地讲，定量分配器，更具体地讲，压力型定量吸入器）的药用气溶胶罐（如，定量罐），所述药用气溶胶分配器在分配悬浮药物气溶胶制剂的过程中提供增强的一致性，具体地讲，在不必增加药物浓度的情况下提供改善的剂量一致性和/或增强的效率（如，用于pMDI的可吸入性）。

最近已经发现，在制造灌装有悬浮制剂的药用定量罐的大规模灌装过程期间，通常在实际灌装之前使用的悬浮气溶胶制剂的高剪切混合令人惊讶的是不足以使凝聚物破碎，所述凝聚物在很多情况下以干燥的输入粒状活性成分存在。粒状活性成分（药物）通常由药品生产者进行处理（如，微粉化），以产生大致具有5微米或更小的质量中值粒径的原生粒度。通常在储存和/或运输期间、和/或由于其他原因，粒状活性成分的原生颗粒形成凝聚物，并且干粉、粒状活性成分在用于生产灌装式药用气溶胶罐时呈凝聚形式。此类凝聚物在下文中称为原生凝聚物。一般来讲，凝聚物应理解为（如）通过部分熔合而熔凝或粘结在一起的颗粒聚集物，并且此类聚集物难以分离并且通常在灌装式罐的正常使用期间（如，由患者摇动定量罐）不能破碎。反之，在絮凝期间形成的絮凝物（悬浮气溶胶制剂中的常见现象）通常应理解为松散粘附颗粒的聚集物，所述聚集物具有较低的分离能并且易于在灌装式罐的正常使用期间（如，仅由患者摇动pMDI中的定量罐）破碎。

此外，已经发现的是，每批活性成分可在原生凝聚物的量和尺寸上存在显著差异，从而导致每批在灌装式罐（如，pMDI）的剂量递送率（如，可吸入性）上具有不一致性。此类不一致性对于医药产品为尤其不利的并且在药用气溶胶罐的大规模制造中为尤其棘手的。

已令人惊讶地发现，在其中有待灌装的罐的目标数量大于500，尤其是大于2000或更多，更尤其是大于5000或更多的大规模灌装期间，通过使粒状药物、液化HFA134a和/或HFA227推进剂、和任选的一种或多种其他非-HFA134a/HFA227-推进剂组分的混合物经受一个或多个供能超声探针（如，一个或多个细长、供能超声探针）能显著改善每批剂量的一致性以及剂量递送率（如，可吸入比率，例如，以显著降低咽喉沉积或增加肺沉积来表示），所述一个或多个探针在提供混合物时或提供混合物之后浸入到所述混合物中，同时搅拌所述混合物。