[发明专利]包含阿曲汀的药物方法和局部用组合物

说明书

背景技术

1.领域

本发明涉及用于阿曲汀（acitretin）的局部施用的方法和组合物。更具体地，本发明涉及以局部施用的方式使用阿曲汀治疗或预防或减轻皮肤病病况的症状或体征的方法和组合物。更具体地，本发明涉及包含阿曲汀的方法和组合物，其对治疗或预防或减轻角化病尤其是光化性角化病的症状或体征有效。

2.相关技术领域描述

a.阿曲汀

阿曲汀((2E,4E,6E,8E)-9-(4-甲氧基-2,3,6-三甲苯基)-3,7-二甲基-2,4,6,8-壬四烯酸)是视黄酸(维生素A衍生物)的合成的芳香类似物，用于治疗严重牛皮癣、角质化的病症和对依曲替酯响应的其它皮肤病。阿曲汀为依曲替酯的活性代谢物。阿曲汀可作为口服胶囊和片剂用于全身治疗。当被全身吸收时，阿曲汀是已知的导致出生缺陷的原因。阿曲汀最初在1970年代由霍夫曼拉罗什公司开发。美国专利第4,105,681号描述了阿曲汀的合成。

b.光化性角化病

光化性角化病（也称为“日光性角化病”和“老年角化病”）为皮肤的厚、鳞状或硬斑的恶化前病况。光化性角化病需要治疗，因为在一些情况下它将向鳞状细胞癌发展。光化性角化病特别适合局部治疗，因为病变（lesion）通常为相对局部的。局部治疗的缺点可能包括皮肤刺激和低效力。

目前用于光化性角化病的局部治疗包括咪喹莫特（以Aldara和Zyclara的商品名销售）、双氯芬酸（作为双氯芬酸钠（Solaraze）销售）和5-氟尿嘧啶（Efudix）。

c.制剂

阿曲汀的现有剂型包括口服片剂和胶囊。阿曲汀的已知口服剂型导致药物被全身吸收——也就是说，遍及全身。全身药物治疗具有所述药物分布遍及整个身体系统，不仅是实际需要的地方的缺陷。这可能在身体系统内导致除了需要治疗的那些的不良的副作用。例如，已知阿曲汀在子宫内暴露的情况下导致出生缺陷。

这因此将是有利的，当使用阿曲汀治疗或减轻皮肤病病况的症状时，尽可能限制药物到皮肤（尤其是到需要治疗的皮肤区域）的分布并减少或消除全身吸收。“局部施用”是指应用于受试者皮肤的具体区域并仅影响或大体上仅影响其所应用区域的药物或药品。

阿曲汀的局部使用已在“Effects of topically applied acitretin in reconstructed human epidermis and the rhino mouse”,J.Invest.Dermatol.2008,Jan;128(1):125-30中由Hsia等人建议。然而，还没有发布商业化产品。

对于有效的局部用药剂，它必须容易地从媒介物基质释放并密切地与要被治疗的皮肤相互作用。为了是有效的，理想的情况是局部用组合物的活性物要么是完全溶解的要么是纳米尺寸的，以便实现必要程度的渗透。然而，这已证明在阿曲汀的情况下难以实现，尤其因为阿曲汀的溶解特性与其它类维生素A不同。

在乳膏中使用的常用溶剂包括醇或水。然而，阿曲汀通常非常难溶于水，所以水性制剂不大可能临床有效。阿曲汀也很难溶于合适的醇。而且，使用大量的醇作为局部用制剂的溶剂是不可取的，因为高水平的醇往往刺激使用者的皮肤。

例如，美国专利第5,721,275号公开了类维生素A在高浓度醇中的局部用组合物。

WO2006/053006提议包含类维生素A，无水醇和酯比如烷基苯甲酸酯、棕榈酸异丙酯、己二酸二异丙酯或肉豆蔻酸异丙酯的组合物。

WO90/14833描述了用于将刺激的活性成分比如类维生素A特别是维甲酸局部应用到皮肤的水性凝胶媒介物。所述组合物包括水性介质、胶凝剂和抗氧化剂。然而，该制剂中的水的量意味着它将不适合与阿曲汀使用，其很可能结晶。而且，所述制剂包含大量的乙醇或异丙醇。

美国专利第4,034,114号描述了由包含视黄醛的局部用组合物组成的缓解角化病症状的治疗。所述组合物包含大量的醇溶剂和/或依赖在其中阿曲汀比视黄醛更少溶解的溶剂。

美国专利第3,906,108号公开了用于局部应用的维甲酸乳膏剂，其通过包含黄原胶而稳定。这些制剂在实现和维持阿曲汀的溶解中是无效的。

因此难以配制包含阿曲汀的药学上可接受的局部用乳膏。尤其是，在先前技术的制剂中，阿曲汀有较强的结晶倾向而不是停留在溶液中。

仍然有对具有可接受水平的效力和低刺激性的局部用阿曲汀组合物的需要。

发明概要