[发明专利]卡巴他赛的晶型和用于制备其的方法

说明书

技术领域

本发明涉及4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β-20-氧桥-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯，即卡巴他赛的晶型，用于制备其的方法和其药物组合物。

本发明的背景技术

卡巴他赛，化学名称为4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-氧桥-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基-丙酸酯，是由式(I)所表示。

它是微管抑制剂，被指定与泼尼松组合用于治疗患有激素-难治的转移的前列腺癌的患者，所述患者先前用包含多西他赛的治疗方案治疗，其商品名是

从US5，847，170已知卡巴他赛。用于制备卡巴他赛的方法是描述于US5，847，170。

4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β-20-氧桥-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基-(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯(形式A)的丙酮溶剂化物由使用丙酮结晶而形成，并且是在US7，241，907中由XRD表征。

US20110144362描述卡巴他赛的无水晶型B至晶型F，乙醇化物形式B，D，E和F以及一水合物和二水合物形式。所有无水晶型是通过丙酮溶剂化物或乙醇溶剂化物而制备的。在环境温度，分别在含有10和60%相对湿度的气氛中，形成一水合物和二水合物形式。

本发明直接从粗制的卡巴他赛提供卡巴他赛的新晶型。

发明概述

本发明涉及卡巴他赛的晶体多晶型和用于制备它们的方法。

在第一方面，本发明涉及晶体卡巴他赛多晶型和其方法。

这些多晶型是在下文被称为晶型-1，晶型-2，晶型-3，晶型-4，晶型-5，晶型-6，晶型-7，晶型-8，晶型-9，晶型-10，晶型-11，晶型-12，和晶型-13。

晶型1至晶型13可以使用多种技术被表征，其是那些的本领域普通技术人员熟知的。实施例的表征方法包括，但是不限于，单晶X射线衍射，粉末X射线衍射(PXRD)，模拟的粉末X射线图，示差扫描量热法(DSC)，固体-状态13C-NMR，拉曼光谱法，红外光谱法，水分吸着等温线，热重量分析(TGA)，和热阶段技术（hot stage techniques）。

通常，用于制备卡巴他赛的晶体多晶型的方法可以含有下列步骤：

a)提供卡巴他赛在有机溶剂中的溶液；

b)将卡巴他赛在有机溶剂中的溶液与有抗溶剂合并。

c)搅拌溶液，以得到固体沉淀；

d)通过过滤移除溶剂，以得到晶体；

e)在环境温度，在真空干燥箱中干燥晶体。

优选的适宜的溶剂可以是醇类，酮类，醚类，氯化烃类，酯类，腈类，偶极非质子溶剂、环醚类，和其混合物。具体的适宜的溶剂可以是甲醇，乙醇、异丙醇，二氯甲烷，二氯乙烷，乙腈，四氢呋喃，二氧六环，二乙基醚，二异丙基醚，甲基叔丁基醚，和其混合物。

本发明提供用于制备本发明卡巴他赛的晶型-1的方法，其包括，

a.将粗制的卡巴他赛溶解在氯化烃中。

b.将脂族烃溶剂加入在步骤(a)中得到的溶液；和

c.分离卡巴他赛晶型-1

本发明提供用于制备卡巴他赛的晶型-2的方法，所述方法包括，

a.将粗制的卡巴他赛溶解在二甲基亚砜中。

b.将水加入在步骤(a)中得到的溶液；和

c.分离卡巴他赛晶型-2。

本发明提供用于制备卡巴他赛的晶型-3的方法，所述方法包括，

a.将粗制的卡巴他赛溶解在中乙腈，

b.将水加入在步骤(a)中得到的溶液；和

c.分离卡巴他赛晶型-3。

本发明提供用于制备卡巴他赛的晶型-4的方法，所述方法包括，

a.将粗制的卡巴他赛溶解在乙腈中，

b.将在步骤(a)中得到的溶液加入水中；和

c.分离卡巴他赛晶型-3。

本发明提供用于制备卡巴他赛的晶型-5的方法，所述方法包括，

a.将粗制的卡巴他赛溶解在甲醇中。

b.将水加入在步骤(a)中得到的溶液；和

b.分离卡巴他赛晶型-5。

本发明提供用于制备卡巴他赛的晶型-6的方法，所述方法包括，

a.将粗制的卡巴他赛溶解在甲苯中。