[发明专利]治疗由眼部中央视觉突起介导的视觉障碍的α-2肾上腺素能调节剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年7月22日提交的美国临时申请序列No.61/510,521的权益，将其通过引用整体并入本文。

发明领域

本发明涉及一种通过给需要此类治疗的患者施用作用于α2肾上腺素能受体的化合物来治疗由外侧膝状体核、上丘和视觉皮层介导的视觉障碍的方法。

发明背景

化合物(5-溴-喹喔啉-6-基)-咪唑烷-2-亚基-胺一般被称为溴莫尼定；其酒石酸盐的销售商标是P(购自Allergan,Inc.)。通过溴莫尼定对α2肾上腺素能受体的药理激活是良好建立的治疗各种眼部视觉障碍的方法。α2肾上腺素能激动剂对中枢神经系统中的眼部也具有生理作用，其中它们与中枢肾上腺素能途径相互作用。因此，α2肾上腺素能激动剂也可有利于治疗由包括但不限于视觉皮层的中央视觉区域介导的视觉系统障碍。

视觉皮层是从眼部取出的一个突触，并且并入由视网膜产生的视觉信号。因此，必需解码、处理并转换起源于眼部的视觉输入，并且正常的视力需要适当的视觉皮层功能。视觉皮层门控中的神经末梢释放的去甲肾上腺素经历了依赖性的视觉响应修饰，其包括单眼剥夺后的眼优势柱的偏移(Marrocco,RT等，1987)。

在视觉皮层中使用由初级视觉皮层制备的脑切片对选择α2肾上腺素能激动剂的作用进行研究，以确定与视觉皮层可塑性机制特别是长时程增强(LTP)的可能的药物相互作用。LTP用作视觉皮层可塑性的细胞模型，并且对视觉诱发响应具有功能后果(Cooke和Bear，2010)。这些α2肾上腺素能激动剂是：4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺和(S)-(3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基)甲醇结构表示如下：

化合物[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇被称为α2肾上腺素能受体的选择性调节剂。Hui,Y.-H等在Journal of Chromatography,(1997),762(1+2),281-291中描述了[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇及其(S)对映异构体。

Stoilov等在Journal of Heterocyclic Chemistry(1993),30(6),(1645-1651)的“Synthesis of detomidine and medetomidine metabolites:1,2,3-trisubstituted arenes with4′(5′)-imidazolylmethyl groups”中描述了[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇。

Kavanagh等在Journal of Chemical Research,Synopses(1993),(4),152-3的“Synthesis of Possible Metabolites of Medetomidine {1-(2,3-dimethylphenyl)-1-[imidazol-4(5)-yl]ethane”中描述了[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇。

Salonen等在Xenobiotica(1990),20(5),471-80的“Biotransformation of Medetomidine in the Rat”中描述了[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基)甲醇]。

PCT国际专利申请WO2010093930A1公开了[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇及其(S)和(R)对映异构体以及它们在治疗疼痛中的用途。

化合物4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺可按照美国专利号6,495,583B1所公开的来制备，其据此通过引用整体并入本文。Acheampong等，在Xenobiotica,2007年2月，第37(2)卷，第205-220页已经显示在施用口服剂量的酒石酸溴莫尼定后在大鼠的尿中发现痕量的此化合物。

发明概述

本发明的目的在于提供一种治疗由视觉皮层介导的视觉障碍的方法，其包括给需要此类治疗的患者施用包含α2激动剂和药学上可接受的稀释剂或载体的治疗有效量的药物组合物。

本发明的又一个目的在于提供一种治疗由视觉皮层介导的视觉障碍的方法，其包括给需要此类治疗的患者施用治疗有效量的4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺或其药学上可接受的盐。