[发明专利]用于增强T细胞介导的免疫应答的β-内酰胺化合物

说明书

发明领域

本发明涉及用于增强T细胞介导的免疫应答，诸如抗肿瘤和抗病毒的免疫应答的包括β-内酰胺化合物（beta-lactam compound）的组合物和方法。

发明背景

β-内酰胺化合物是一类包含β-内酰胺环，即包括3个碳原子和一个氮原子的环酰胺的化学实体。β-内酰胺环是一些抗生素家族主要是青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类和单环内酰胺类的结构的一部分，它们因此被称为β-内酰胺抗生素（beta-lactam antibiotic）。此类抗生素通常是通过抑制细菌细胞壁合成起作用，从而导致细菌细胞的削弱的细胞壁及渗透性裂解。然而，细菌通过例如产生水解β-内酰胺部分且致使抗生素无效的酶，可以变得耐受β-内酰胺抗生素。此类酶通常被称为β-内酰胺酶。

β-内酰胺化合物还包括，不具有直接抗菌活性但起β-内酰胺酶抑制剂的作用并且通常与β-内酰胺抗生素组合以克服细菌对抗生素的耐受性的化合物。临床批准的β-内酰胺酶抑制剂包括，例如，克拉维酸，其与阿莫西林或替卡西林（属于青霉素家族）联合给予。

最初认为由于哺乳动物细胞不产生细胞壁，β-内酰胺抗生素将不能够直接影响哺乳动物细胞。然而，理论上，β-内酰胺化合物可结合真核细胞蛋白并影响其功能。事实上，在肌萎缩性侧索硬化症的模型中筛选各种化合物，导致了β-内酰胺抗生素可增加培养的哺乳动物细胞中神经元谷氨酸转运体的表达的发现。此外，发现头孢曲松（头孢菌素家族）保护动物免受数种形式的谷氨酸诱导的毒性（Rothstein等人(2005)Nature433,73-77）。

以前的报道中已经提出了青霉素结合血浆蛋白的可能性，其被怀疑为导致与该抗生素相关的不良过敏反应的事件顺序中的初始步骤。例如，Christie等人(1987)Biochem Pharmacol,36,3379-3385已经合成白蛋白和苄青霉素（也被称为青霉素G）的缀合物，并研究了其处置(disposition)和代谢。Bertucci等人(2001)Biochim Biophys Acta,1544,386-392研究了用青霉素G修饰的白蛋白的结构和结合特性。

β-内酰胺抗生素的常规抗菌特性被用于癌症患者的治疗。具体地，此类化合物通常指示用于治疗接受化疗或放射治疗的中性粒细胞减少的癌症患者，所述患者由于免疫缺陷容易发生细菌感染。

数类β-内酰胺化合物已被证明具有抗癌特性（综述于Kuhn等人(2004)Front Biosci.,9:2605-17中）。例如，N-巯基化的β-内酰胺化合物，还称为N-巯基化的单环内酰胺，已经被发现诱导肿瘤细胞凋亡。已显示4-亚烷基-β-内酰胺抑制对肿瘤诱导的新生血管形成是必不可少的基质金属蛋白酶。已显示具有多环芳香族取代基的β-内酰胺化合物在各种肿瘤细胞系中诱导肿瘤细胞死亡，并在体内(in vivo)减缓或抑制肿瘤细胞生长。

Cornman(1944)J Gen Physiol.,28(2):113-8已报道了关于存在于青霉素制剂中的剂针对大鼠和小鼠肉瘤细胞的选择性致死效应，该效应当在组织培养中此类细胞与正常细胞一起生长时被观察到。然而，随后的工作(Lewis(1944)Science,100;314)已经排除了青霉素在此效应中的介入，表明所述选择性致死效应不是由高度纯化的无色青霉素，而是由与抑菌因子一起存在于较低纯化样品中的一些物质产生的。另外，青霉素以及其他β-内酰胺抗生素被常规并广泛地应用于细胞培养，包括癌症细胞培养，以防止培养基中的细菌污染。

US2006/0160787公开了N-巯基化的β-内酰胺化合物及其类似物和药学上可接受的盐、酯和酰胺。US2006/0160787进一步公开了用于诱导肿瘤细胞死亡或抑制肿瘤细胞增殖的方法，以及用于在肿瘤细胞中诱导DNA损伤、抑制DNA复制、活化p38MAP激酶、或活化半胱天冬酶级联激活、或从线粒体释放细胞色素C到细胞质中的方法。使用N-巯基化的β-内酰胺化合物以及包含其的药物组合物治疗癌症的方法被进一步公开。

LV专利申请号1998000000132公开了用于癌症化疗的药理学活性物质，特别是细胞毒性剂。化合物含有在位置6和在2-β-甲基处具有特定选定的取代基的修饰的青霉素亚砜酯或青霉素砜酯。