[发明专利]左心室舒张功能改善剂

说明书

技术领域

本发明涉及含有4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸、其盐、其溶剂合物或它们的环糊精包合物的左心室舒张功能改善剂、及使用了以上左心室舒张功能改善剂的心力衰竭的治疗及/或症状改善用途、特别是舒张性心力衰竭的治疗及/或症状改善用途。

技术背景

心力衰竭，为由于各种原因心脏的泵功能降低，因此无法绝对或相对地泵送符合外周主要脏器的氧需要量的血液量的状态，并且在肺、体静脉循环系统或者在两个循环系统引起充血从而对日常生活产生障碍的状态。心力衰竭的患者由于在劳作时呼吸困难、呼吸短促、倦怠感、尿量减少、四肢浮肿、肝肿大等的症状而显著地妨碍QOL。

目前，推断我国有100万以上的心力衰竭患者，由于近年来生活习惯的欧美化及高龄化，其数量确实正年年持续增加。另外，在美国及欧州分别也存在数百万的心力衰竭患者，预测今后会进一步增加。此外，公知心力衰竭为预后较差的疾病之一，例如如报告所示：心力衰竭患者整体的5年存活率为50%、重症心力衰竭患者的3年存活率为30%，显示与癌同等程度的预后。如上所述，由于心力衰竭从患者众多及预后的恶劣程度，因此，定位为极重大的疾病。

在治疗心力衰竭时，通常根据其心力衰竭的病状为慢性的或急性的来对治疗方针进行判断。

显示慢性病变的所谓慢性心力衰竭为长期显示进行性的恶化的心力衰竭，例如公知伴随心肌病及瓣膜病等而产生。作为对慢性心力衰竭的治疗，例如可给药血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、β-阻滞剂、洋地黄、利尿剂、或抗醛固酮剂等。

另一方面，显示急性病变的所谓急性心力衰竭为心脏的泵功能的代偿功能急速发生衰减而导致的心室填充压上升，从而产生向主要脏器中的灌流衰竭，基于上述原因症状或症候急速出现的状态。作为对急性心力衰竭的治疗，为了尽可能早期去除充血和呼吸困难的症状，静脉内给药利尿剂或血管舒张剂，特别在有低灌流现象的情况下，使用多巴胺及多巴酚丁胺等强心剂。

作为心力衰竭的病状，迄今为止只有呈现出左心室的收缩功能衰竭的收缩性心力衰竭受到关注，但近年来，开始将左心室泵出率(Left Ventricular Ejection Fraction：LVEF、左心室收缩力的指标)为正常或轻度降低的心力衰竭、即所谓舒张性心力衰竭视为问题。

公知舒张性心力衰竭在女性及高龄者中较多，特别多发于高血压及糖尿病的患者。舒张性心力衰竭患者的心脏的解剖学特征为向心性的肥大，虽然心脏的大小与健康人看不出差别，但心室壁肥厚，心肌逐渐纤维化逐。其结果，在舒张期心室无法进行充分舒张，在血液没能填充时转为收缩，因此，无法泵出充分的血液量。

舒张性心力衰竭的患者约占心力衰竭患者整体的约半数，尽管这些患者的生命预后与收缩性心力衰竭患者为同等程度，但目前以心力衰竭患者作为对象的治疗剂几乎均以LVEF降低的收缩性心力衰竭患者作为对象进行临床试验，证明了具有改善舒张功能衰竭的作用、且改善舒张性心力衰竭患者的生命预后的药物并不存在。

对于舒张性心力衰竭患者的急性恶化期，与收缩性心力衰竭患者的情况同样地使用利尿剂或静脉舒张性的血管舒张剂。然而，若对舒张性心力衰竭患者给药这些药物，则心排出量及血压容易降低，与收缩性心力衰竭患者相比复发的高频率发生，反复出院住院成为问题。

另外，即使被诊断为收缩性心力衰竭的患者中，据说实际上这些患者几乎都有左心室舒张功能障碍。

由于用急性期治疗中所使用的现有药物不能选择性地改善左心室舒张功能障碍，并且由于存在肺充血或呼吸困难症状未改善的患者或者改善耗费时间的患者，因此，期望新型的治疗药物。

如上所述，现状是对于舒张性心力衰竭或者左心室舒张功能障碍有效的治疗法并不存在，因此，开发新型的治疗方法为当务之急。