[发明专利]表皮生长因子受体基因中的突变

说明书

发明领域

本发明针对人表皮生长因子受体基因的突变,其用作确定对单克隆抗体治疗的应答的标记物。

发明背景

表皮生长因子受体(EGFR)基因是属于受体的表皮生长因子家族（ErbB家族）的跨膜酪氨酸激酶受体，其包含四种紧密相关的受体酪氨酸激酶：EGFR(ErbB-1)、HER2/c-neu(ErbB-2)、Her3(ErbB-3)和Her4(ErbB-4)。配基结合时，EGFR激活细胞内信号传导通路，主要是RAS-RAF-MEK-ERK级联和PI3KAkt通路，其调节细胞凋亡、细胞生长、血管生成以及癌症转移等关键致癌事件。EGFR的异常激活或过表达已在几种类型的癌症中有所报告（即Mendelsohn J,Baselga J等人,Epidermal growth factor receptor targeting in cancer.Semin Oncol-2006,Vol.33,pp.:369–38）。EGFR基因中的突变已在肺癌中有所描述。此类突变的实例披露在Lynch TJ et al.的文献中，“Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib”,N Engl J Med-2004,Vol.350,pp:2129-2139;或者Paez JG等人所公开，“EGFR mutations in lung cancer:correlation with clinical response to gefitinib therapy”,Science-2004,Vol.304,pp.:1497-500;或者Pao W等人所公开，EGF receptor gene mutations are common in lung cancers fromnever smokersand are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib,Proc Natl Acad Sci U S A-2004,Vol.101,pp.:13306-13311。

转移性结直肠癌(mCRC)在西方国家世界是引起癌症死亡的第二大主要诱因。

基于单克隆抗体(moAbs)的疗法，例如针对EGFR的西妥昔单抗和帕尼单抗，为患mCRC者提供了显著生存时间，目前已成为这些患者治疗方案中的标准组分，即其可以单用或联合其他抗肿瘤药物。这些moAbs之一，西妥昔单抗（爱必妥），联合基于铂类的化学疗法，也用于治疗患有头部和颈部鳞状细胞癌也叫作头颈部癌的患者。

MoAbs与表达在肿瘤细胞上的外源性抗原相结合。一旦结合，肿瘤细胞被标记以被患者的免疫系统破坏。除了靶向肿瘤细胞，moAbs被设计成作用于肿瘤生长所需的其他细胞类型和分子。例如，抗体能中和增长因子，从而抑制肿瘤扩散。开发一种对几乎任何细胞外/细胞表面靶标（例如癌细胞）特异的moAbs是有可能的。总之，moAbs能用于破坏恶性肿瘤细胞和通过阻断特定细胞受体而防止肿瘤生长。治疗性moAbs西妥昔单抗和帕尼单抗与EGFR结合，并防止由EGFR驱动的胞内信号传导通路的激活(即the RAS-RAF-MEK-ERK级联和PI3K-akt通路)。

不幸的是，不是所有mCRC患者都对包括moAbs的治疗方案应答。mCRC患者对这种治疗缺乏应答可能是原发性的，即从抗-EGFR moAb治疗之初开始；称为原发性抗性。此外，所有最初对抗-EGFR moAbs应答的mCRC患者总是发展出继发性抗性，即对抗-EGFR moAb的获得性抗性。在这两种情况下，结果都是治疗失败。使得mCRC患者获得这种治疗抗性的机制尚不能完全知晓。对抗-EGFR moAb疗法的相同抗性（原发性或继发性）也从头颈癌患者观测到了。