[发明专利]抑制脯氨酸羟化酶活性的化合物的晶型及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种新化合物的多种晶型，以及它们在抑制脯氨酸羟化酶(prolyl hydroxylase)的活性中的应用。本发明也涉及应用至少上述之一的化合物的晶型来调节体内HIF水平或活性，治疗与体内HIF水平或活性提高或减低有关的疾病、病症或病状的方法。

背景技术

细胞转录因子HIF(Hypoxia Inducible Factor，缺氧诱导因子)在很多生物体内对氧的动态平衡起着中心的作用，同时也是对缺氧响应的一个关键的调控因子。HIF的转录活性所调控的基因在血管生成、红细胞生成、血红蛋白F生成、能量代谢、炎症、血管舒缩功能、细胞凋亡和细胞增殖中都有着举足轻重的作用。HIF在癌症(通常在癌细胞中表达升高)以及在对缺血和缺氧的生理响应中也起作用。

HIF转录复合体包括αβ异二聚体(HIFαβ)：HIF-β是一个与氧调控的HIF-α亚基形成二聚体的基本的核蛋白。氧调控通过HIF-α亚基的羟基化发生，其随后迅速被蛋白酶体破坏。在有充足氧的细胞中，pVHL蛋白(von Hippel-Lindau tumor suppressor protein)与羟基化的HIF-亚基结合以促进其泛素(ubiquitin)依赖的蛋白分解。这个过程在缺氧条件下会被抑制，HIF-α变得更稳定，并促进HIFαβ二聚体的转录和活化。

HIF-α亚基的羟基化可以发生在脯氨酸和天冬氨酸残基上，并可以由一系列2-酮戊二酸依赖的酶来催化。这一系列酶包括羟基化人HIF1α的Pro402和Pro564的HIF脯氨酸羟化酶(HIF prolyl hydroxylase isozymes，PHDs)，以及羟基化人HIF1的Asn803的HIF抑制因子(Factor Inhibiting HIF，FIH)。对PHDs或FIH的抑制会增加HIF的稳定性并更有利于其转录和活化。

通过对HIF复合体的PHDs的抑制也会增加HIF的稳定性并有利于其转录和活化，这可以反过来为治疗缺血和贫血提供可能。有多篇专利提到了潜在PHD_s抑制剂的化学结构设计，参见WO2004108681，WO2007070359和WO2011006355。

发明内容

本发明涉及多种基本上纯的晶型，这些晶型为如下结构式I所示化合物的多种晶型，和／或其水合物，和／或其溶剂化物，

本发明所述结构式I的化合物以一种或一种以上的晶型存在。发明人将这些晶型分别指定为晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI和晶型VII。

本发明提供了结构式I所示化合物的一种晶型，该晶型X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ约为5.9°、11.0°和25.9°的特征峰。

本发明进一步提供了上述晶型的优选实施方式：

作为优选，上述晶型所述衍射角2θ对应的晶面间距分别为和

作为优选，该晶型X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ约为5.9°、11.0°、17.6°、22.6°、25.9°和26.9°的特征峰。

作为优选，上述晶型所述衍射角2θ对应的晶面间距分别为和

作为优选，该晶型X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ约为5.9°、11.0°、14.8°、17.6°、22.6°、24.0°、25.9°和26.9°的特征峰

作为优选，上述晶型所述衍射角2θ对应的晶面间距分别为和

作为优选，上述晶型具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。

表1总结了图1所示的X-射线粉末衍射图。

表1：

作为优选，该晶型的熔点为174-177℃。

作为优选，该晶型纯度≥85％。

作为优选，该晶型纯度≥95％。

作为优选，该晶型纯度≥99％。

本发明还提供了上述晶型的制备方法：包括如下的步骤：室温下将实施例1所制备的结构式I所示化合物先溶解于甲醇／甲基叔丁基醚(MTBE)混合溶剂中，再挥发、沉淀即得该晶型。

本发明又提供了结构式I所示化合物的另一种晶型，该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角2θ约为8.2°、14.5°和26.6°的特征峰。

作为优选，上述晶型所述衍射角2θ对应的晶面间距分别为和

作为优选，该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角2θ约为8.2°、13.3°、14.5°、21.2°和26.6°的特征峰。

作为优选，上述晶型所述衍射角2θ对应的晶面间距分别为和