[发明专利]制备蛋白酶抑制剂的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年5月13日提交的美国临时申请号61/486,150的优先权权益，其通过引用结合到本文中。

发明领域

本发明涉及用于制备蛋白酶抑制剂、特别是丝氨酸蛋白酶抑制剂的方法和中间体。

发明背景

被丙型肝炎病毒(“HCV”)感染是一个令人关注的人医学问题。对于非甲型或非乙型肝炎的多数情况，认为HCV是致病媒介，在全球估计人血清阳性率为3%(A. Alberti等人，“Natural History of Hepatitis C (丙型肝炎的自然史)” J. Hepatology，31 (增刊1)，第17-24页(1999))。仅在美国，将近四百万个体可能被感染。(M.J. Alter等人，“The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States(在美国病毒性肝炎的流行病学)” Gastroenterol. Clin. North Am.，23，第437-455页(1994)；M. J. Alter “Hepatitis C Virus Infection in the United States(在美国的丙型肝炎病毒感染)” J. Hepatology，31 (增刊1)，第88-91页(1999))。

当第一次暴露于HCV时，仅约20%的被感染个体发展出急性临床肝炎，而其它的看起来自发地消退感染。然而，在几乎70%的情况下，病毒建立可持续数十年的慢性感染。(S. Iwarson，“The Natural Course of Chronic Hepatitis(慢性肝炎的自然过程)” FEMS Microbiology Reviews，14，第201-204页(1994)；D. Lavanchy，“Global Surveillance and Control of Hepatitis C(丙型肝炎的全球检测和控制)” J. Viral Hepatitis，6，第35-47页(1999))。长期的慢性感染可导致复发性和渐进恶化的肝脏发炎，这通常导致更严重的疾病状态，例如硬化和肝细胞癌。(M.C. Kew，“Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma(丙型肝炎和肝细胞癌)” FEMS Microbiology Reviews，14，第211-220页(1994)；I. Saito等人，“Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma(丙型肝炎病毒感染与肝细胞癌的发展有关)” Proc. Natl. Acad. Sci. USA，87，第6547-6549页(1990))。遗憾的是，对于慢性HCV的衰竭进展没有广泛有效的治疗。

蛋白酶抑制剂(特别是丝氨酸蛋白酶抑制剂)可用于治疗HCV感染，如在WO 02/18369中公开的。WO 02/18369还公开了用于制备这些化合物的方法和中间体。这些方法导致某些空间碳中心外消旋化。参见例如第223-22页。结果，仍需要用于制备这些化合物的对映选择性方法。

发明概述

本发明满足该要求和其它要求，其涉及用于制备蛋白酶抑制剂(特别是丝氨酸蛋白酶抑制剂)的方法和中间体。在一方面，本发明提供用于生产式Ia或Ib的双环衍生物的方法和中间体：

其中：

环A为C_3-12环脂族环；

环B为C_3-12杂环脂族环，其含有另外的0-2个各自独立地选自O、N和S的杂原子，其可任选被1-4个各自独立地选自烷基、卤素、烷氧基、芳基和羟基的基团取代；

R₁为H或保护基；和

R₂为H、保护基或C_1-12脂族。

一个方面涉及一种用于经由式Ic至Ih的化合物，对映选择性地制备式Ia或Ib的化合物的方法：

。

所述方法包括在式III的化合物存在下使式IIa或IIb的化合物羧化的步骤：

，

其中R_1a为保护基，

；