[发明专利]用于生产雄甾烷-17-β-羧酸的氟甲基-酯的方法

说明书

技术领域

本发明描述了用于制备单氟甲基化的有机生物活性化合物的方法，由保护的中间体和/或试剂开始，在脱羧试剂XeF₂和BrF₃存在下，或使用FCH₂SH作为试剂从而获得这些化合物如氟替卡松丙酸酯和氟替卡松糠酸酯。

背景技术

碳-氟键在药品和农业化学产品中是很常见的，因为它通常是代谢稳定性的并且氟原子起到氢原子的生物电子等排体的作用（Ann M.Thayer“Fabulous Fluorine”Chemical and Engineering News，June5，2006，Volume84，pp.15-24）。现在上市的大约20％的所有药物化合物和30%～40％的农用化学品都含有氟。氟化和氟烷基化是制备选择性氟化有机化合物的两种主要合成方法。单氟甲基化（向有机分子中选择性引入CH₂F基团）比氟化研究得更少。二氟甲基化化合物和单氟甲基化化合物作为有机生物活性化合物的研究，最近业已出现。因此，结构上含有不同-CH₂F的各种药物已经开发出来，如：氟喹酮（Afloqualone）、氟替卡松丙酸酯（Jinbo Hu，Wei Zhang，and Fei wang，Chem.Commun.，2009，7465-7478）、氟替卡松糠酸酯和麻醉性的七氟烷（七氟醚，Sevoflurane）。单氟甲基化部分高效且选择性地结合到有机分子中，有利于目标分子的合成。这个过程通常直接使用CH₂FBr或间接使用CH₂BrI或CH₂ClI等来完成。这些化合物称为氢卤氟碳化合物（hydrohalofluorocarbons）或氟利昂（HCFC），其是氯氟碳化合物（CFC）的子类。

已经研究了氟、氯和氢在甲烷和乙烷模板上的每种排列并且大多数已经商业化。此外，许多含溴的实例对于较高碳数以及相关的化合物是已知的。这类化合物的用途包括制冷剂、发泡剂、药物应用中的推进剂和脱脂溶剂（M.Rossberg et al.“Chlorinated Hydrocarbons”in Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry，2006，Wiley-VCH，Weinheim）。

不幸的是，由于其高稳定性，CFC在低层大气中并不像许多工业化学品那样发生分解。事实上，它们逐渐积累并最终上升到平流层中。平流层中的紫外线辐射会将CFC分裂开，而所释放的氯原子会破坏上层大气层中的臭氧。由于这个原因，这类化合物的生产按照蒙特利尔议定书（Montreal Protocol）正在被淘汰（Pool，R.1989.The elusive replacements for CFCs.Science242:666）。根据蒙特利尔议定书，已经达成一致，在2015年开始减少其消耗和生产。

该文献描述了在具有通式R-COOH的卤化脂肪族羧基化合物中用氟基团取代羧基以制备具有通式RF的氟化产物的方法。所述氟代脱羧反应在XeF₂（Timothy B.Patrick，Kamalesh K.Johri，David H.White，William S.Bertrand，Rodziah Mokhtar，Michael R.Kilbourn,and Michael J.Welch，Can.J.Chem.，Vol.64，1986，138）或BrF₃（美国专利US4,996,371）存在下完成。

共同未决的专利申请PT105138描述了这些试剂，例如，在氟替卡松丙酸酯和氟替卡松糠酸酯的合成中的应用（如以下方案1中所述），因而避免了使用溴代氟甲烷或消耗臭氧层的任何其他相关物质。

具体实施方式

然而，现在我们已令人惊奇地发现，当该类固醇中C-11位置的羟基被保护时，和/或当乙酸基团作为酯被保护时，或当，例如，如以下方案2和3中所描述，使用受保护和未受保护的化合物的组合时，与现有技术中所描述的相反，获得了更好的结果。

方案2说明了类固醇（Ⅱ）与羧基甲基酯反应从而获得中间体（III）。所述C-11位置中的羟基基团被保护从而生成中间体（IV），其经过水解从而获得相应的游离羧酸（V），然后将该酸氟代脱羧从而获得式（VI）的化合物并去保护从而获得式（I）的化合物。这些步骤的顺序和数目并不限于以上介绍的方案。