[发明专利]制造阿立哌唑无水物结晶B的微粒的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制造阿立哌唑无水物结晶B（aripiprazole anhydride crystals B）的微粒的新方法。

背景技术

阿立哌唑，即，7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3,4-二氢喹诺酮或7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，是可用于治疗精神分裂症等的抗精神病药物（专利文献1和专利文献2）。

阿立哌唑存在多种形式，已知其以单水合物形式（阿立哌唑水合物A）和其它多种无水形式，即无水物结晶B、无水物结晶C、无水物结晶D、无水物结晶E、无水物结晶F和无水物结晶G存在。

阿立哌唑已经以无水物结晶B的微粒的形式作为医药品被提供。

当阿立哌唑无水物结晶B以具有小粒径（小于50μm）的粒子形式使用时，需要将具有大粒径的无水物结晶B粉碎。但是，将无水物结晶B直接粉碎时存在被粉碎的药物在粉碎设备中互相粘附的问题。因此，难于以工业水平制造具有小粒径的阿立哌唑无水物结晶B（参见专利文献3，第[0249]段）。

为解决该问题，人们发现可以以下述方式制备具有小粒径的阿立哌唑无水物结晶B：在含水乙醇（水含量为20体积%）中使粗制阿立哌唑结晶，首先制备可被容易地粉碎的阿立哌唑水合物结晶A；将由此制备的水合物结晶A进行干式粉碎（使用小雾化器）从而获得微粒粒径（20至25μm）；之后在90～125℃下加热所得到的产品（参见专利文献3[0250]至[0251]段，参考例1和2；以及实施例1～4）。

但是，上述制造阿立哌唑无水物结晶B的方法需要多步工艺，即，首先获得阿立哌唑水合物结晶A；对其进行干式粉碎；以及，进一步地对其进行加热。因此，就成本和劳力考虑，需要进一步缩短工艺。

专利文献4公开了阿立哌唑的醇溶剂合物（甲醇合物和乙醇合物）的晶型，并且指出，可从醇溶剂合物来制备不含溶剂的阿立哌唑结晶B。但是，专利文献4中对于作为医药品的期待形式的、微粒形式（平均粒径小于50μm）的阿立哌唑无水物结晶B的制备没有任何教导。

相反，专利文献4（第6页的1～7行）指出，阿立哌唑的半乙醇合物对粉碎不稳定，通过粉碎得到的产品不具有任何已知的不含溶剂的阿立哌唑的形式，其可能是晶型B和E的混合物，或是新的晶型。换句话说，专利文献4暗示，将阿立哌唑的半乙醇合物合物粉碎为微粒导致污染，结果无法获得高纯度的、不含溶剂的阿立哌唑结晶B的微粒。

在这种情况下，仍强烈需要以工业规模、以较短工艺、高效制备微粒形式的高纯度阿立哌唑无水物结晶B的方法。

专利文献1：美国专利No.4,734,416

专利文献2：美国专利No.5,006,528

专利文献3：日本未审查的专利公开No.2003-212852

专利文献4：WO2006/053780

发明内容

本发明的目的在于提供一种制造阿立哌唑无水物结晶B的微粒的新方法。具体而言，本发明的目的在于提供一种采用较短工艺、高效地制造高纯度阿立哌唑无水物结晶B的微粒的方法。

本发明人等为了解决上述问题进行了潜心研究，结果发现，可以以下述方式容易且高效地制造阿立哌唑无水物结晶B的微粒：在乙醇中将粗制阿立哌唑重结晶；在重结晶溶剂中将析出的阿立哌唑半乙醇合物（1/2乙醇合物）进行湿式粉碎，获得微粒形式（15～20μm）的阿立哌唑半乙醇合物结晶；并对结晶进行加热（干燥）。基于上述发现进行了进一步研究，由此完成了本发明。

本发明提供了下述制造阿立哌唑无水物结晶B的微粒的方法。

项1、一种制造阿立哌唑无水物结晶B的微粒的方法，所述方法包括下述步骤：

（a）将粗制阿立哌唑加热并溶解于低级醇中，之后冷却得到的混合物，析出结晶，获得阿立哌唑的低级醇溶剂合物（例如甲醇合物、乙醇合物）的结晶；

（b）以含有低级醇的浆体的形式，对阿立哌唑的低级醇溶剂合物的结晶进行湿式粉碎；和

（c）对经湿式粉碎的结晶的分散体系进行固-液分离，以获得结晶，并且，对结晶进行加热。

项2、根据项1所述的制造方法，其中，获得的阿立哌唑无水物结晶B的微粒的体积平均粒径小于50μm（优选5～40μm，更优选10～30μm，进一步更优选10～25μm，特别优选15～20μm）。

项3、根据项1或2所述的制造方法，其中，所述低级醇为甲醇或乙醇。