[发明专利]用于治疗或预防疟疾的疟原虫表面阴离子通道抑制剂

说明书

对相关申请的交叉引用

本专利申请要求2011年4月12日提交的美国临时专利申请号61/474,583的权益，其通过引用整体并入本文。

通过引用并入电子提交的材料

在本文中通过引用整体并入计算机可读的核苷酸/氨基酸序列表，其与本文同时提交，并如下识别：一个名称为“709937ST25.txt”的84,990字节ASCII(文本)文件，日期为2012年3月6日。

背景技术

疟疾，是世界上最重要的传染病之一，是通过蚊子传播的，并且由4种疟原虫（Plasmodium）寄生虫（恶性疟原虫(P.falciparum)、间日疟原虫(P.vivax)、卵形疟原虫(P.ovale)、三日疟原虫(P.Malariae））引起。症状包括发烧、寒战、头疼、肌肉疼、疲劳、恶心和呕吐、腹泻、贫血和黄疸。还可能发生抽搐、昏迷、严重贫血和肾衰竭。其保持为全球主要的死亡原因，特别是在5岁以下的非洲儿童中的主要死亡原因。尽管在流行地区在许多年内的重复感染导致部分的免疫性，但是这些成年人仍遭受显著的发病率和劳动力的丧失。在非洲每年由于疟疾导致的损失估计为120亿美元。

目前对于疟疾没有可用的有效疫苗。因此，治疗主要依赖于抗疟药，如氯喹。因为一些疟疾寄生虫对于每种可用的抗疟药具有获得性的耐受性，所以需要发现和研发新的抗疟药。

发明内容

本发明提供了治疗或预防疟疾的方法，其包括：给动物施用有效量的式I的化合物。也提供了抑制动物中的寄生虫的疟原虫表面阴离子通道的方法。本发明也提供了药物组合物，其包含与一种或多种抗疟疾化合物相组合的由式I表示的化合物，例如，由式II、V和VI表示的那些。也提供了所述药物组合物用于在动物（包括人类）中治疗或预防疟疾或用于抑制疟原虫表面阴离子通道的用途。预见到，本发明的化合物和/或药物组合物会通过任意数目的机制抑制疟原虫表面阴离子通道和/或治疗或预防疟疾，例如，通过抑制寄生虫clag3基因家族的一个或多个成员。本发明的化合物的实施方案具有一个或多个优点，包括、但不限于：对所述离子通道的高亲和力，对所述离子通道的高特异性，没有细胞毒性或低细胞毒性，不同于现有抗疟药的化学结构，和药物样特征。

本发明也提供了clag3氨基酸序列和有关的核酸、载体、宿主细胞、细胞群体、抗体和药物组合物。本发明也提供了治疗或预防动物中的疟疾的方法和在动物中刺激针对寄生虫的疟原虫表面阴离子通道的免疫应答的方法，所述方法包括：给所述动物施用有效量的本发明的clag3氨基酸序列和有关的核酸、载体、宿主细胞、细胞群体、抗体和药物组合物。

附图说明

图1的图显示了使用指定浓度的ISPA-28(μM)时山梨醇诱导的等位基因交换克隆HB3^3rec随时间(分钟)的渗透性裂解动力学(裂解百分比)，所述ISPA-28是根据本发明的一个实施方案的化合物(参见下面段落[0033]中的式A)。

图2的图显示了平均值±均值标准差(S.E.M)。HB3^3rec的ISPA-28剂量(μM)-应答(标准化的P)(圆圈)。该剂量应答是HB3和Dd2的剂量应答(分别是顶部和底部的实线)之间的中间值。

图3A的图显示了在PLM培养基中的Dd2(空心三角形)或HB3(实心圆圈)随ISPA-28浓度(μM)而变化的存活百分比。实线代表与双因素(two-component)指数式衰减的最佳拟合。

图3B的图显示了3μM ISPA-28对指定的亲本系和后代克隆的寄生虫生长抑制百分比的平均值±均值标准差。

图4A的图显示了下述情况下的PSAC抑制的ISPA-28剂量应答的平均值±均值标准差：在7C20系的运输选择之前(B)和之后(C)，随后进行PLM生长选择(A)。

图4B的图显示了下述情况下的2个clag3等位基因clag3.1和clag3.2的表达比：在7C20系的(运输)选择之前(未选择)和之后，随后进行PLM生长选择(生长)。条代表2-4个单独试验各自的重复的平均值±均值标准差。

图5A的图显示了Dd2-PLM28系中的PSAC抑制的ISPA-28剂量应答(黑色圆圈，最多5次测量各自的平均值±均值标准差)。实线反映了7C20中的clag3.1和clag3.2表达的剂量应答(分别是顶部和底部线)。