[发明专利]AKT和MEK抑制剂化合物的组合及其使用方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年4月1日提交的美国临时申请61/471,038的优先权。将该临时申请的全部内容通过引用的方式并入本申请。

技术领域

本发明大体上涉及具有抗过度增殖性疾病诸如癌症的活性的化合物的药物组合且其包括抑制AKT激酶活性的化合物。本发明还涉及使用所述组合用于体外、原位和体内诊断或者治疗哺乳动物细胞或者相关病理学病症的方法。

背景技术

蛋白激酶(PK)是通过转移ATP上的末端(γ)磷酸酯，催化蛋白的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上羟基的磷酸化的酶。通过信号转导途径，这些酶调节细胞生长、分化和增殖，即细胞周期的几乎所有方面均取决于PK活性(Hardie,G.和Hanks,S.(1995)The Protein Kinase Facts Book.I and II,Academic Press,San Diego,CA)。此外，异常PK活性已经涉及许多病症，范围从相对无生命危险的疾病例如牛皮癣至极其致命的疾病例如恶性胶质瘤(脑癌)。蛋白激酶是治疗调节的重要靶向类别(Cohen,P.(2002)Nature Rev.Drug Discovery1:309)。

国际专利申请公开WO2008/006040讨论了众多AKT抑制剂，包括化合物(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(式I)：

目前，仍然存在对于可用于治疗过度增殖性疾病诸如癌症的改善的方法和组合物的需求。

发明内容

已经确定体外和体内抑制癌细胞生长的累加效应或者协同效应可通过给予式I的化合物或者其药用盐与某些其它特定药物的组合来实现。所述组合和方法可用于治疗过度增殖性疾病诸如癌症。

因此，本发明的某些实施方案提供了用于治疗哺乳动物中过度增殖性疾病的方法，包括向所述哺乳动物给予组合，所述组合为式I的化合物或者其药用盐以及选自GDC-0973、PD-0325901或者其药用盐的另外的药物的组合，所述式I的化合物为：

在某些实施方案中，所述过度增殖性疾病为癌症。

在某些实施方案中，所述癌症与PTEN突变相关。

在某些实施方案中，所述癌症与AKT突变、过表达或者扩增相关。

在某些实施方案中，所述癌症与PI3K突变相关。

在某些实施方案中，所述癌症与Her2/ErbB2扩增相关。

在某些实施方案中，所述癌症选自间皮瘤、子宫内膜癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、胃癌、结肠癌、肾癌、头颈癌和胶质瘤。

在某些实施方案中，给予式I的化合物或者其药用盐与GDC-0973或者其药用盐的组合。

在某些实施方案中，给予式I的化合物或者其药用盐与PD-0325901或者其药用盐的组合。

在某些实施方案中，同时给予式I的化合物或者其盐与所述一种或者多种药物的组合。

在某些实施方案中，先后给予式I的化合物或者其盐以及所述一种或者多种药物。

在某些实施方案中，在给予所述组合之前约1至约10天开始给予所述一种或者多种药物。

在某些实施方案中，在给予所述组合之前约1至约10天开始给予式I的化合物或者其盐。

在某些实施方案中，在同一天开始给予式I的化合物或者其盐且给予所述一种或者多种药物。

本发明的某些实施方案提供了式I的化合物或者其药用盐，其用于与选自GDC-0973和PD-0325901的药物一起改善针对过度增殖性疾病治疗的患者的生活质量的治疗用途。

本发明的某些实施方案提供了用于治疗哺乳动物中由AKT激酶调节的疾病或者病症的方法，包括向所述哺乳动物给予a)式I的化合物或者其药用盐；以及b)选自GDC-0973和PD-0325901的一种或者多种药物。

本发明的某些实施方案提供了a)式I的化合物或者其药用盐；以及b)选自GDC-0973和PD-0325901的一种或者多种药物的组合，其用于治疗过度增殖性疾病。

本发明的某些实施方案提供了a)式I的化合物或者其药用盐；以及b)选自GDC-0973和PD-0325901的一种或者多种药物的组合，其用于治疗由AKT激酶调节的疾病或者病症。