[发明专利]寡核苷酸衍生物、包含寡核苷酸衍生物的治疗用医药组合物及诊断用医药组合物、以及miRNA机能抑制用寡核苷酸衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及一种寡核苷酸衍生物、包含寡核苷酸衍生物的治疗用医药组合物以及治疗用医药组合物、以及诊断用医药组合物、和miRNA机能抑制用寡核苷酸衍生物。

背景技术

近年来，通过RNA干扰（RNAi）的发现、转录组学分析方法的进步等，RNA相关的研究正在飞跃发展。显然，RNA在生物学上控制多种重要的机能。RNA和包含癌症的各种疾病之间的关联性被提出来。

通过RNA的机能控制进行疾病治疗的相关研究盛行起来，以RNA为目标的药品的开发研究也越来越广泛。其中，通过核酸的RNA控制法、是以沃森-克里克模型的碱基对形成为基础，使用作为目标的RNA上的序列特殊的核酸。这样的RNA控制法，由于直接控制RNA，所以能够进行细胞机能的调节。

近年来，作为通过核酸的RNA控制法、确立了反义方法或RNAi法等方法论。此外，以微RNA（以下称为miRNA）的机能抑制为目的的核酸医药相关的研究正在进行（非专利文献1）。

应用了通过核酸的RNA控制法的核酸医药中，存在以下问题：（1）导致通过存在于细胞内外的核酸酶的分解的效果消失；（2）双链构象多态性分析的热不稳定性；（3）细胞以及组织靶向；（4）通过天生免疫应对产生的副作用等。

为克服上述问题，核酸医药的药物开发时，通过在核酸中实施一些化学修饰，赋予对于核酸酶的抵抗性、双链构象多态性分析的热稳定性、先天性免疫应答的回避机能等的机能的研究正在进行中。根据其报告，核酸的糖部2'位羟基甲基化的2’-O-甲基RNA具有核酸酶抵抗性、热稳定性以及先天性免疫应答的回避机能（非专利文献2，3）。此外，还报告称，将核苷糖基呋喃环4’位氧原子置换成硫原子的4’-硫代RNA具有核酸酶抵抗性以及热稳定性（非专利文献4）。

（先行技术文献）

非专利文献

非专利文献1：Robert E.Lanford et al,Science,327,198-201(2010)

非专利文献2：Cummins L.L.et al,Nucleic Acids Res.23,2019-2024(1995)

非专利文献3：Judge A.D.et al,Mol.Ther.13,494-505(2006)

非专利文献4：Hoshika S.,Minakawa N.and Matsuda A.,Nucleic Acids Res.32,3815-3825(2004)

发明内容

（本发明要解决的问题）

然而，非专利文献2以及3中所述的2’-O-甲基RNA中，在生物体内的环境说不上十分稳定，而且，效果的持续性这一点也是残留的问题。此外，非专利文献4中记载的4’-硫代RNA具有核酸酶抵抗性，为了能作为核酸医药在生物体内使用，有望开发核酸酶抵抗性更好的修饰RNA。

鉴于以上事情，本发明以提供一种具有在生物体内使用方面耐性良好的效果持续性、以及热稳定性的寡核苷酸衍生物、包含寡核苷酸衍生物的治疗用医药组合物以及治疗用医药组合物以及诊断用医药组合物、和miRNA机能抑制用寡核苷酸衍生物为目的。

（解决问题的方法）

为达到上述目的，本发明的第1观点相关的寡核苷酸衍生物，由通过下述一般式

[化1]

（一般式中，B表示腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶或尿嘧啶，X表示硫原子或者氧原子、n表示6～60的整数）表示的重复结构单元构成（所述一般式中，B以及X，在各个重复结构单元中独立表示），所述一般式表示的重复结构单元中至少有一个其X是硫原子。

通过所述一般式表示的重复结构单元中的全部的X都可以是硫原子。

所述寡核苷酸衍生物的5’末端、3’末端、或者5’末端以及3’末端上可以结合有至少一个配位体。

所述寡核苷酸衍生物由miRNA的全序列或部分序列的互补性序列构成。

所述miRNA可以是miRNA21。

所述miRNA可以是miRNA122。

本发明的第2观点相关的治疗用医药组合物包含所述寡核苷酸衍生物。

所述诊断用医药组合物，可以抑制miRNA的机能。

本发明的第3观点相关的诊断用医药组合物包含所述寡核苷酸衍生物。

本发明的第4观点相关的miRNA机能抑制用寡核苷酸衍生物由通过下述一般式

[化2]