[发明专利]诱导针对葡萄球菌属中细菌的免疫应答的组合物和方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2011年3月16日提交的美国临时申请第61/453,216号的优先权。在先申请的公开内容被认为是本申请公开的部分(且通过引用纳入本文)。

关于联邦资助的研究或开发的声明

本申请中的一些研究由国立卫生研究院(National Institutes of Health)的基金AI074283和U54-AI57153资助。政府对本发明拥有某些权利。

技术领域

本文件关于含有葡萄球菌类毒素的组合物，更具体地关于含有两种或更多种葡萄球菌类毒素的组合物以及在对象中诱导针对葡萄球菌(Staphylococcus)菌株产生的两种或更多种葡萄球菌外毒素的免疫应答的方法。

背景技术

在美国，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)被认为是造成严重传染性疾病的最显著原因；在世界各地似乎也是如此。参见Klevens等，JAMA298：1763-1771(2007)；和Lowy，NEngl J Med339：520-532(1998)。该生物造成的严重疾病包括高致命性肺炎(每年有多达35000个患者死于该病)，感染性心内膜炎(其中金黄色葡萄球菌是多至20000个病例的原因(10000人致命，并且非常多的幸存者由于在脑部和其他器官中生成微生物凝块而出现中风和转移性脓肿))，败血症(其中该生物是血流感染的第二大病因(例如800000例外科手术后感染))，以及骨髓炎(金黄色葡萄球菌是几乎所有该病症的病因)。另外，金黄色葡萄球菌已经变得对抗生素有高耐药性，出现了社区相关和医院相关的甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌(MRSA)。

医学界和科学界已经做出巨大努力来开发针对金黄色葡萄球菌的疫苗。然而，至今所有的努力结果是失败的。因此，存在针对金黄色葡萄球菌的疫苗的需求。

发明内容

如本文所述，向人葡萄球菌肺炎和的感染性心内膜炎的动物模型给予含有两种或更多种葡萄球菌类毒素的组合物完全保护该动物免受金黄色葡萄球菌的攻击。本文所述的组合物能用于针对葡萄球菌属细菌的主动免疫。另外，本文所述的组合物能用于生成抗体，所述抗体能用作，例如，被动免疫治疗试剂。不受特定机理的限制，葡萄球菌生成外毒素以促进该生物造成感染的能力。因此，本文所述的组合物能够用于增强对象对于两种或更多种葡萄球菌外毒素的免疫应答，使得在对象中中和外毒素的活性。具体地，葡萄球菌外毒素，其属于称为超抗原分子家族，在CD40上含有人细胞受体作用位点。

如本文所述，非毒性的超抗原突变体能够扩大第二抗原(葡萄球菌β-毒素)的免疫应答10-100倍，以及其他抗原如HIV蛋白或绵羊红细胞的的免疫应答。另外，针对TSST-1类毒素的抗体能够中和超抗原性并且能够保护兔子免受天然TSST-1的致死攻击。带有葡萄球菌TSS的患者没有产生对于超抗原TSST-1的中和抗体，因此它们仍然容易受TSS复发的影响。这种效果是由于TSST-1的免疫功能障碍，而不是由于识别超抗原为外来的遗传缺陷。本文所述TSST-1类毒素促进针对天然TSST-1的保护性免疫并且作用为扩大第二抗原抗体应答的佐剂。这种效果在使用野生型TSST-1的情况中没有发现，其更可能造成抗体免疫抑制而不是佐剂特性。