[发明专利]双功能酶制钳型分子的方法和用途

说明书

与相关申请的交叉引用

本申请要求分别在2011年3月17日和2011年5月16日提交的美国临时申请系列号61/453,682和61/486,453的优先权，所述每个临时申请以其全部内容通过引用并入本文。

序列表

本申请含有通过EFS-Web以ASCII格式提交的序列表，并以其全部内容通过引用并入本文。所述ASCII拷贝在2012年3月14日产生，文件名为UPN-5734.txt，大小为8,152字节。

技术领域

本发明属于癌症治疗领域。更具体来说，它涉及作为有用试剂用于抑制细胞增殖性障碍，特别是以EGFR的活性过高和/或不适当活性为特征的障碍、包括EGFR相关癌症的化合物，以及治疗这些障碍的方法。

发明背景

表皮生长因子受体（EGFR）是一种细胞表面受体，其针对的是细胞外蛋白配体的表皮生长因子家族（EGF家族）的成员。

引起EGFR过表达（被称为上调）或活性过高的EGFR的异常激活，已被暗示与癌症包括肺癌、肛门癌和多形性成胶质细胞瘤密切相关，并且已经作为几种抗癌治疗剂的靶点。EGFR或家族成员的突变、扩增或错误调控，已被暗示与所有上皮癌中的约30%相关。

将EGFR鉴定为癌基因，导致开发了针对EGFR的抗癌治疗剂。两种主要策略已被用于抑制异常的EGFR信号传导：受体胞外结构域的抗体靶向，和酪氨酸激酶结构域的小分子抑制。抗体方法提供高的靶特异性，但是由于治疗剂的蛋白质本质，在药物开发中存在着限制和挑战，包括成本和递送。西妥昔单抗和帕尼单抗是单克隆抗体抑制剂的实例。其他处于临床开发阶段的单克隆抗体是扎鲁目单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗。单克隆抗体阻断细胞外配体结合结构域。在结合位点被阻断时，信号分子不再能够附连并激活酪氨酸激酶。

抑制异常EGFR信号传导的另一种方法是使用小分子抑制位于受体的细胞质一侧上的EGFR酪氨酸激酶。没有激酶活性时，EGFR不能激活自身，而所述自身激活是下游接头蛋白结合的先决条件。表面上，通过在依赖信号传导级联途径生长的细胞中暂停该途径，肿瘤增殖和迁移被减弱。吉非替尼、厄罗替尼和拉帕替尼（混合的EGFR和ERBB2抑制剂）是小分子激酶抑制剂的实例。

小分子药物优于治疗性蛋白的优点包括易于制造和给药，口服用药的可能性，低的免疫原性以及对更广泛的疾病靶点、包括细胞内部靶点的适用性。事实上，EGFR的酪氨酸激酶结构域的小分子抑制剂（即和）已被成功地开发成直接靶向EGFR的药物。但是不是所有患者都能从这样的药物获益。根据组织化验是否显示出突变，可以将患者分成EGFR阳性和阴性。使肿瘤对小分子酪氨酸激酶抑制剂敏感的最常见突变之一是所谓的L858R突变，其中EGFR肽序列中的Leu-858被Arg-858替换（所谓的“L858R突变”）。EGFR阳性患者显示出令人印象深刻的60%的响应率，超过了常规化疗的响应率。例如，参见Jackman DM等，“在以前未接受过治疗的非小细胞肺癌患者中表皮生长因子受体和KRAS突变对临床结果的影响：临床试验的在线肿瘤登记的结果”（Impact of epidermal growth factor receptor and KRAS mutations on clinical outcomes in previously untreated non-small cell lung cancer patients:results of an online tumor registry of clinical trials），Clin.Cancer Res.15(16):5267-73（2009年8月）。然而，允许这种成功的这种突变仅存在于在EGFR的酪氨酸激酶结构域中带有该特定突变的非小细胞肺癌患者的小的子群体（约5%）上。

对于调控EGFR的过表达，以便在患有以EGFR的活性过高和/或不适当活性为特征的细胞增殖性障碍、包括EFGR相关癌症的更广泛的患者群体中抑制这样的障碍的小分子药物，存在着需求。

发明概述