[发明专利]分离苯并二氢吡喃化合物及其衍生物和前体的手性异构体的方法

权利要求书

1.一种用于分离式（I-A）或（I-B）或（I-C）的手性异构体的方法，

其中R¹、R³和R⁴相互独立地为氢或甲基；

R²代表氢或酚保护基团；

R⁵代表直链或支链的完全饱和的C_6-25-烷基或者包含至少一个碳-碳双键的直链或支链的C_8-25-烷基；

并且其中*代表式（I-A）或（I-B）或（I-C）的手性异构体的手性中心；

所述方法包含以下步骤：

a）提供式（I-A）或（I-B）或（I-C）的至少两种异构体的混合物；

b）通过手性相的方式将式（I-A）或（I-B）或（I-C）的异构体的混合物色谱分离成所期望的异构体（I）和剩余物（I’）；

c）将步骤b）中所分离的剩余物（I’）的异构体在式（I-A）或（I-B）或（I-C）中*所指示的中心的手性异构化；

d）将步骤c）中所获得的经异构化的异构体加入到作为进一步分离对象的式（I-A）或（I-B）或（I-C）的至少两种异构体的混合物中；

e）收集所期望的异构体（I）。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于通过将所述剩余物（I’）暴露于高于150℃的温度、具体地160和500℃之间的温度、优选地160和300℃之间的温度，来进行步骤c）中的所述异构化。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于通过将所述剩余物（I’）暴露于pK_a小于2、具体地小于1的酸，来进行步骤c）中的所述异构化。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于pK_a小于2的所述酸为对甲苯磺酸。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于通过将所述剩余物（I’）暴露于碱，来进行步骤c）中的所述异构化，所述碱对应的酸具于大于13的pK_a。

6.如前面权利要求中任意一项所述的方法，其特征在于所述方法是连续方法，具体地其特征在于作为进一步分离对象的式（I-A）或（I-B）或（I-C）的至少两种异构体的所述混合物是步骤a）的式（I-A）或（I-B）或（I-C）的至少两种异构体的所述混合物。

7.如前面权利要求中任意一项所述的方法，其特征在于R⁵具有式（II）

其中，m和p相互独立地代表0至5的值，前提是m和p的总和为1至5，

并且，其中式（II）中s1和s2所表示的子结构可以以任何顺序，

并且点线表示键，式（II）的取代基通过所述键连接到式（I-A）或（I-B）或（I-C）的其余部分。

8.如前面权利要求中任意一项所述的方法，其特征在于

R¹=R³=R⁴=CH₃

或

R¹=R⁴=CH₃，R³=H

或

R¹=H，R³=R⁴=CH₃

或

R¹=R³=H，R⁴=CH₃

9.如前面权利要求中任意一项所述的方法，其特征在于R²是氢。

10.如前面权利要求中任意一项所述的方法，其特征在于式（I-A）或（I-B）或（I-C）的所期望的手性异构体在式（I-A）或（I-B）或（I-C）中*所标记的碳上具有R-构型。

11.如前面权利要求中任意一项所述的方法，其特征在于式（I-A）或（I-B）或（I-C）的所期望的手性异构体为生育三烯酚、具体地(2R)-生育三烯酚、优选地(2R)-α-生育三烯酚或者它们的醋酸酯的异构体。