[发明专利]用于治疗脑肿瘤的CSF-1R抑制剂

说明书

背景

脑或神经系统的癌症是最难以治疗的。具有这些癌症的患者的预后取决于肿瘤的类型和位置及其发展阶段。就许多类型的脑癌而言，症状发作后的平均预期寿命可以为数月或者一年或两年。治疗主要由手术切除和放疗组成；也使用化疗，但适合的化疗剂范围有限，可能因为大部分治疗剂无法充分地穿透血脑屏障以治疗脑肿瘤。与手术和放疗一起使用已知的化疗剂很少将手术和放疗所产生的存活延长很多。因此，需要针对脑肿瘤的改进的治疗选择。

神经胶质瘤是常见类型的脑肿瘤。它们源于神经胶质细胞构成的支持性神经元组织(因此名称为神经胶质瘤)，其维持神经元的位置和功能。神经胶质瘤根据它们类似的胶质细胞类型被分类：星形细胞瘤(包括成胶质细胞瘤)类似于星星-形状的星形胶质细胞，少突神经胶质细胞瘤类似于少突神经胶质细胞；室管膜瘤类似于形成脑中流体腔内层的室管膜神经胶质细胞。在一些情况中，肿瘤可以含有这些细胞类型的混合物并且将被称作混合性神经胶质瘤。

典型的目前用于脑癌的治疗是手术切除大部分肿瘤组织，其可以通过侵入性手术或使用活组织检查或抽取方法进行。神经胶质瘤倾向于无规则地发散，非常难以完全除去。因此，在切除肿瘤后几乎总是迅速复发。放疗和/或化疗可以与手术切除组合使用，但它们一般仅提供中度的存活时间延长。例如，最近的统计学显示在美国被诊断为成胶质细胞瘤的患者仅有约一半在诊断后1年是存活的，仅有约25%在2年后仍然存活，甚至当用目前的护理组合治疗标准治疗时也是如此。

多形性成胶质细胞瘤(GBM)是最常见的成年人原发性脑肿瘤，其死亡率尽人皆知且对目前的治疗手段缺乏响应性。不幸的是，近年来在治疗选择方面基本上没有改善，且在患有GBM的患者的存活预期方面改善甚微。因此，迫切需要针对脑癌例如神经胶质瘤的改进的治疗。

除了癌细胞本身以外，神经胶质瘤还发生在脑实质中由许多不同类型的细胞构成的复杂组织微环境中。肿瘤相关性巨噬细胞(TAM)是存在的突出的基质细胞类型之一，通常占肿瘤组织中细胞的绝大部分。它们的来源不确定：这些TAM可能来源于小神经胶质、脑中居留巨噬细胞，或者它们可募集自外周。

TAM可以以组织特异性方式调节肿瘤的开始和进展：在一些情况中，它们似乎抑制癌症发生，但是在迄今为止的大部分研究中它们促进肿瘤进展。实际上，在其中存在巨噬细胞浸润增加的癌症的约80%中，升高的TAM水平与更具攻击性的疾病和差的患者预后相关。多项研究已经证实人神经胶质瘤还显示出TAM数量的显著增加，其与晚期肿瘤等级相关，TAM典型地是神经胶质瘤中的主要免疫细胞类型。然而，TAM在神经胶质瘤发生(gliomagenesis)中的功能仍然知之甚少，目前不了解靶向这些细胞是否代表有活力的治疗策略。实际上，在文献中已经报道了在一些情况中对肿瘤生长的相反作用，甚至其中类似的实验策略被用于在相同的正位神经胶质瘤植入模型中耗竭巨噬细胞。在一些研究中，TAM所产生的TNF-α或整联蛋白β3已经参与抑制神经胶质瘤生长，而在另一些报道中，已经提出CCL2和MT1-MMP是肿瘤发生和侵入的促进剂。

抑制CSF-1R信号发放代表了一种新的翻译相关性的方法，其已经被用在多种肿瘤学环境中，包括异种移植胫骨内骨肿瘤。然而，尚未证实它在脑肿瘤中有效。一些非脑癌癌症已经用影响与肿瘤细胞相关的或支持肿瘤细胞的各种细胞类型、而非直接靶向于肿瘤细胞自身的化合物靶向治疗。例如，据报道PLX3397共同抑制三种靶标(FMS、Kit和Flt3-ITD)并且减量调节各种细胞类型，包括巨噬细胞、小神经胶质、破骨细胞和肥大细胞。已经针对治疗霍奇金淋巴瘤对PLX3397进行了测试。然而，根据PLX3397文献，霍奇金淋巴瘤对各种化疗剂均具有良好响应，而脑肿瘤对化疗剂的耐药性高得多且尚未被成功治疗。正如本文所证实的那样，CSF-1R抑制剂对培养物中的成胶质细胞瘤细胞的增殖没有直接作用，它不减少所治疗的动物的肿瘤中巨嗜细胞的数量。因此，令人意外地是，也如本文所证实的那样，CSF-1R抑制剂能有效地在体内抑制脑肿瘤的生长，导致晚期GBM中肿瘤体积减小，甚至明显地根除一些成胶质细胞瘤。

本发明的实施方案的概述