[发明专利]皮肤疤痕治疗用药物组合物及利用其的皮肤疤痕治疗方法

说明书

技术领域

本发明涉及包含肉毒杆菌毒素与空气的混合物的皮肤疤痕治疗用药物组合物以及利用其的皮肤疤痕治疗方法。

背景技术

皮肤保护身体器官免受外部环境的威胁并起到维持体温的自动温度调节装置的作用。皮肤由多个不同的层构成，各层具有特定的功能。主要的层包括表皮、真皮和皮下组织。表皮是覆盖由结缔组织构成的真皮的上皮细胞形成的层叠层。表皮和真皮均由作为脂肪组织的内部层的皮下组织而进一步支撑。

作为皮肤的最上层的表皮的厚度只有0.1至1.5毫米（Inlander,Skin,New York,NY：People's Medical Society,1-7（1998））。表皮由角质形成细胞构成，根据它们的分化状态分成多层。表皮可以进一步分成角质层和由颗粒细胞、棘（melphigian）细胞和基底细胞构成的活性表皮层（viable epidermis）。角质层吸收水分，为了维持其柔软性和细腻性，需要10重量%以上的水分。吸湿性部分地来自角质蛋白的锁水能力。如果角质层丧失其细腻性和柔软性，则容易变粗糙并碎裂，从而导致干燥的皮肤。存在于表皮正下方的真皮的厚度为1.5至4毫米。真皮在皮肤的三个层中最厚。另外，真皮是包括汗腺和油线（通过被称为粉刺或毛孔的皮肤的开口部而分泌物质）、毛根、神经末端以及血管和淋巴管的皮肤的大部分结构物存在的部分（Inlander,Skin,New York,NY：People's Medical Society,1-7（1998））。但是真皮的主要成分是胶原蛋白和弹性蛋白。皮下组织是皮肤的最深部层。皮下组织起到维持体温的绝缘层和用于保护器官的冲击吸收层的作用（Inlander,Skin,New York,NY：People's Medical Society,1-7（1998））。另外，皮下组织为了储备能量而储藏脂肪。皮肤的pH在正常状态下为5与6之间。皮肤的酸性是由于来自皮脂腺的分泌物两性氨基酸、乳酸和脂肪酸的存在引起的。所谓“酸性外膜（mantle）”的用语是意味着存在于皮肤的大部分区域的水溶性物质的存在。皮肤的缓冲能力部分地由皮肤的角质层所储藏的该分泌物而引起。

肉毒杆菌毒素（也成为肉杆菌毒素或肉毒杆菌神经毒素）是由属于革兰氏阳性菌的肉毒梭状芽孢杆菌（Clostridium botulinum）生成的神经毒素。肉毒杆菌毒素阻碍通过神经肌肉接头（neuromuscular junction）的乙酰胆碱的突触传递或释放而起到肌肉麻痹的作用，另外，认为还以其他方式发挥作用。它们的作用从根本上切断正常诱发肌肉痉挛或收缩的信号而导致麻痹。肉毒杆菌毒素与血清相关（serologically related），被分为不同的8种神经毒素。其中，7种，即，肉毒杆菌神经毒素血清型A、B、C、D、E、F和G能够诱发麻痹。它们分别由利用血清型-特异性抗体的中和而区分。即便如此，这样的7种活性肉毒杆菌毒素血清型的肉毒杆菌毒素蛋白质的分子量均为约150kD。由细菌分泌的肉毒杆菌毒素是包含与150kD肉毒杆菌毒素蛋白质分子相关的非-毒素蛋白质的复合体。肉毒杆菌毒素A型复合体可以通过肉毒梭状芽孢杆菌以900kD、500kD和300kD形态生成。肉毒杆菌毒素B型和C型从表面上看只生成700kD或500kD复合体。肉毒杆菌毒素D型生成300kD和500kD复合体。肉毒杆菌毒素E型和F型只生成约300kD复合体。复合体被认为（即，大于约150kD的分子量）包括非毒素的血凝素蛋白质和非毒素且无毒性的不是血凝素的蛋白质（non-toxin and nontoxic nonhematoglutinin）。这样的2种非毒素蛋白质在摄取毒素的情况下，能够为了对肉毒杆菌毒素分子提供对变性的稳定性和对消化性酸（digestive acid）的保护而发挥作用。另外，更大（分子量大于约150kD）的肉毒杆菌毒素复合体能够使肉毒杆菌毒素从肉毒杆菌毒素复合体的肌肉内注射部位扩散的速度变得更慢。肉毒杆菌毒素的不同的血清型在它们造成影响的动物种类以及它们诱发的麻痹的严重程度和持续时间方面有不同。例如，肉毒杆菌毒素A型利用对鼠引起的麻痹率进行测定时比肉毒杆菌毒素B型强500倍。另外，确认了肉毒杆菌毒素B型在对于A型的灵长类的LD₅₀的约12倍的480U/kg的给药量下对灵长类无毒性。由于肉毒杆菌毒素的分子大小和分子结构，肉毒杆菌毒素无法通过角质层和下部皮肤架构（underlying skin architecture）的多个层。