[发明专利]用于利用吸光薄膜将化合物高效输送至或透过皮肤或生物屏障的器件

说明书

背景技术

本发明涉及一种能够将激光脉冲能量快速高效地转换为高脉冲压力波的器件及其在不造成损伤或不适的情况下在生物屏障（包括皮肤外层）瞬态渗透方面的应用。从以下几方面对本发明予以说明：激光高效生成压力波的物理原理、吸收材料的属性（能够将压力波振幅增加至最大以及将上升时间减少至最小）以及药物或生物活性化合物至或透过皮肤或其它生物屏障的实际输送情况。举例说明该器件的使用方法及其应用。该器件的显著特点在于采用了能够强烈吸收脉冲激光器光线的薄膜（厚度<200μm）以及经济实用的脉冲激光器，如低能量激光器（激光能量<500mJ），其中，所述器件能够在低光功率密度（每个脉冲的功率密度<40MW/cm²）下产生高脉冲声瞬变，其上升时间短（上升时间<50ns）。

皮肤能够有效阻止异物（例如化学品和微生物）的侵入。皮肤的最外层称为角质层(SC)，虽然只有10到20μm厚，但却为皮肤抗渗透性的主要贡献者。该角质层由十几层难以聚集在一起的无生命软骨细胞构成，这些细胞嵌在脂质（具有高度空间组织）混合物中。多数分子都是通过细胞间脂质（角质细胞周围的曲折通道）以扩散方式透过皮肤，所述通道受到结构和溶解度要求的高度制约。SC下方为活性表皮层（厚度为50到100μm）和血管。再往下即真皮层，其厚度为1-2mm，且富含毛细血管，能够在几分钟之内清除大部分渗透液[1]。

通过皮肤给药的理念已有数百年之久了。要达到这个目标，可进行一些尝试，具体可分为两组：被动给药和主动给药[2]。第一类涉及载体配方，这些载体配方经优化以增强特定药物（包括药膏、面霜或凝胶）透过皮肤的扩散能力，其可以包括化学品渗透增强剂。实际上，很多化学品都能够增强皮肤渗透性，例如此项技术中已知的二甲亚矾、月桂氮酮、壬代环戊双醚(SEPA)、脂肪酸与脂肪酸酯、表面活性剂以及其它化学品[3]。不过，渗透增强效应（甚至小分子的渗透增强效应）的增加通常与皮肤刺激性的增加相关[4]。被动方法仅对具有足够亲油性（正辛醇–水分配系数K_OW，介于1<(log K_OW)<3范围内）和具有少于3个氢键基团的小分子（分子量<500Da）的经皮给药有效。此外，所述载体配方特定于给定的药物。主动给药方法采用电气辅助（离子电渗、电穿孔）、机械工艺（微针、磨损、消融、穿孔、显微投影）或超声（超声促渗）等物理方法。另一种主动给药方法是通过对靶进行强烈脉冲激光辐照来产生光机械波[5]。实践证明，由光学击穿、消融或热弹性膨胀形成的应力波能够使角质层瞬时渗透并促进大分子向活性表皮的运输[6]。

对应力波在通过上皮细胞层进行化合物给药方面的技术应用已有所描述。例如，如Kollias等人[7]在美国专利US6,251,099B1中所述，一种使用激光所产生的脉冲瞬变的化合物给药方法，其中，所述激光的能量密度介于1与7J/cm2之间，而其脉冲宽度为20-30ns，这与介于40与300MW/cm2之间的光功率密度相对应。这些强烈的短激光脉冲指向厚度介于0.8mm（对于金属）与3mm（对于塑料）之间的靶。在这些光功率密度下，激光脉冲与靶之间的主要相互作用机制为靶材消融，且通常伴随有等离子体的形成。这将导致材料从激光脉冲所轰击的靶面中溅射出来，与此关联的反冲动量在靶块中传播并到达靶的另一表面作为声波。该声波暂时增加皮肤渗透性的能力与其脉冲有关。在不损伤皮肤的情况下，皮内输送大型分子化合物需要采用介于2与50bar/ns之间的脉冲[5]。使用所述高脉冲在当前靶的有效面积上产生压力波，这需要采用具有高功率密度的激光，但这种激光被认为是复杂而昂贵的，因此也一直在寻求替代品[8]。