[发明专利]用于治疗癌症的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.119(e)要求于2011年4月1日提交的美国临时申请号61/470,921的优先权，其全部内容以引用方式结合于本文。

技术领域

本发明涉及利用缺氧激活前药与同源定向修复抑制剂组合治疗癌症。

背景技术

TH-302是一种临床上开发用于治疗癌症的缺氧激活前药。参见PCT公开第2007/002931号；第2008/083101号；第2010/048330号；第2012/006032号；和第2012/009288号；以及2011年4月15日提交的美国专利公开第61/475,844号，每一篇专利均以引用方式结合于本文作为参考。TH-302在缺氧条件下释放DNA交联溴代异磷酰胺（Br-IPM，溴代异氨基磷酸酯）。TH-302是一种缺氧激活前药（HAP），其作用机制包括DNA烷基化，导致DNA交联。尽管临床实验已经对TH-302的抗癌效力作出了有前景的报道，但是在单药疗法和与其他抗癌剂组合治疗中，仍然需要使利用TH-302和其他缺氧激活前药治疗癌症的效力增加。本发明满足了这种需要。

发明内容

在一方面，本发明提供了利用TH-302和具有相同或相似作用机制的其他缺氧激活前药来治疗癌症的方法，这样的方法包括将治疗有效量的TH-302或其他缺氧激活前药结合一种治疗有效量的药物，包括FDA或其他管理机构批准的下调（或抑制）DNA的同源定向修复（HDR）的药物（其在本文中可被称为“HDR抑制剂”）来给予。

在不同的实施方式中，该缺氧激活前药为式I的化合物或其可药用盐：

其中Y₂为O、S、NR₆、NCOR₆或NSO₂R₆，其中R₆为C₁-C₆烷基、C₁-C₆杂烷基、芳基、或杂芳基；R₃和R₄独立地选自2-卤代烷基、2-烷基磺酰氧基烷基、2-杂烷基磺酰氧基烷基、2-芳基磺酰氧基烷基、和2-杂烷基磺酰氧基烷基；R₁具有式L-Z₃；L为C(Z₁)₂；每个Z₁独立地为氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆杂烷基、芳基、杂芳基、C₃-C₈环烷基、杂环基、C₁-C₆酰基、C₁-C₆杂酰基、芳酰基、或杂芳酰基；或L为：

Z₃为具有选自下式的式的生物还原基团：

其中每个X₁独立地为N或CR₈；X₂为NR₇、S、或O；每个R₇独立地为C₁-C₆烷基、C₁-C₆杂烷基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；且R₈独立地为氢、卤素、氰基、CHF₂、CF₃、CO₂H、氨基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆杂烷基、C₁-C₆环烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基氨基、C₁-C₆二烷基氨基、芳基、CON(R₇)₂、C₁-C₆酰基、C₁-C₆杂酰基、芳酰基或杂芳酰基。在不同的实施方式中，本发明的方法中使用的化合物为选自由TH-281、TH-302和TH-308（结构如下文所示）组成的组中的式I化合物。