[发明专利]用于愈合或治疗伤口的分子靶标

说明书

技术领域

本发明涉及至少一种用于愈合或治疗伤口，尤其是人类伤口的分子靶标。更具体而言，所述分子靶标可应用于治疗慢性伤口。此外，本发明涉及用于治疗所述伤口的新的治疗剂，以及涉及所述分子靶标的治疗所述伤口的新的基因治疗方法。此外，本发明涉及使用所述治疗剂或所述基因疗法治疗伤口的方法。

发明背景

慢性伤口和愈合不良伤口构成了英国医疗体系的主要负担。此外，在欧盟的一些成员国，与伤口愈合有关的健康开支已经接近卫生保健资金消耗的第三位。

本文中的慢性伤口定义为表现为延迟愈合或愈合缺陷的伤口，其不能经历愈合过程(如下所述)的可预期阶段。通常，慢性伤口被归为三大类：静脉性溃疡、糖尿病性溃疡和压力性溃疡。长期的静脉功能不全占慢性伤口的70%至90%，且通常影响老年人。静脉功能不全导致静脉高压，其中血流停止，导致随后的缺血。静脉功能不全的发生可由于静脉排血阻碍或静脉膜受损而导致的反流。缺血一段时间后，组织再灌注可导致再灌注损伤，引起组织损伤而导致伤口形成。

慢性足溃疡为糖尿病的主要并发症，占所有糖尿病入院中高达25%，并每年耗费英国国民医疗保健2.5亿英镑。慢性足溃疡引起高发病率，损害生活质量，且为下肢截肢的主要原因。尽管小心注意足部健康，但高达25%的糖尿病患者在生活中发展为足溃疡。糖尿病患者中下肢溃疡的原因与非糖尿病患者中的原因相同，即神经病变、缺血和创伤。然而，这一“致病三元组”使伤口易于感染，其还与伤口的不愈合性质有关。

压力性伤口是健康费用的另一主要原因。它们通常由于不能提供日常护理或医疗看护引起。在英国，每年有412000人受累于这类伤口，花费14-21亿英镑。

此外，慢性伤口的分类还可以基于它们是由外科手术、烧伤、皮炎、血管炎或辐射引起进行的。

目前的伤口治疗策略涉及去除区域的压力、清创、伤口敷料和控制感染，在更为严重的疾病中可能需要外科切除手术和血管重建，其最终可能需要截肢。这些策略通常致力于解决与慢性伤口相关的问题，例如细菌载荷、缺血和蛋白酶失衡，所有这些都可能进一步影响伤口愈合过程。

伤口愈合受复杂的生物过程控制，这些过程涉及多种细胞类型；细胞和组织间复杂的相互作用；免疫系统的激活和血管生成过程的激活。此外，所有这些过程涉及大量的分子。

典型的愈合过程可以分为5个不同的但紧密相关的阶段：凝血阶段、急性炎症阶段、基质沉积阶段、毛细血管形成阶段和上皮再生阶段。多种因素参与其中并控制每一阶段。所述愈合过程的任何方面的缺陷都可能导致伤口愈合缺陷。因此，由于内部或外部因素，“正常”愈合过程可能是有缺陷的，表现为“异常的不愈合”或‘慢性’伤口。这些慢性或“不愈合”伤口为患者的生活质量提出了很大的挑战，也为医疗保健系统造成越来越大的开支。

慢性伤口经常起因于不能经历伤口愈合的正常阶段，从而引起伤口的初始损伤随后不能得到修复。在慢性伤口的分子环境中发生了变化，例如高水平的炎症细胞因子或蛋白酶，以及低水平的生长因子，这些变化延误或终止愈合过程并增加了败血性感染的可能性。通过增强或操控与伤口愈合有关的因素，可能修正所述过程，从而减小慢性伤口发生的可能性或加速其随后的修复。

PTPRK

蛋白酪氨酸磷酸酶K型受体(PTPRK)也称作DKFZp686C2268、DKFZp779N1045和R-PTP-κ。其为蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)家族的成员。已知PTP为信号转导分子，其调控多种细胞进程，包括细胞生长、分化、有丝分裂周期和致瘤性转化。PTPRK具有胞外区、单跨膜区和两个串联的催化结构域，因此代表了受体型PTP。所述胞外区包含meprin-A5抗原-PTP mu(MAM)结构域、Ig样结构域和四个III型纤连蛋白样重复。此外，PTPRK已被证实能介导嗜同种的细胞间相互作用，可能是通过与粘附连接处的β-连环蛋白和γ-连环蛋白发生相互作用。已发现PTPRK基因的表达能被TGF-β1刺激，其可能对抑制角质细胞增殖具有重要作用。在癌症中，已发现在侵袭性肿瘤中PTPRK受到抑制，正如我们最近的乳腺癌研究所示(Sun et al,SABCS,Cancer Res2010)。

尽管已经在一定程度上了解了PTP家族的生物化学功能，但是很少开发PTPRK酶的治疗性应用，尤其是与伤口愈合相关的应用。

因此，我们惊奇地发现PTPRK在伤口愈合中起作用。事实上，我们发现这一蛋白的表达阻碍伤口愈合过程。此外，抑制PTPRK能促进伤口愈合。