[发明专利]针对激素和联合疗法选择转移性乳腺癌病人的预测性测试

说明书

相关申请的交叉引用

本申请基于35U.S.C.§119（e）要求于2011年1月28日递交的序列号为61/437,575的美国临时申请的优先权，其内容通过引用的方式并入本文。

技术领域

本申请大致涉及乳腺癌的治疗领域，尤其涉及一种预测性测试，该预测性测试用于在治疗之前确定乳腺癌病人是否是可能从某种抗癌药物的组合中受益的一类病人中的一员。本申请还涉及一种预测性测试，该预测性测试用于在治疗之前确定乳腺癌病人是否是可能不会从仅用内分泌疗法（例如，包括诸如来曲唑之类的芳香酶抑制剂）受益的一类病人中的一员。

背景技术

本申请人的受让人Biodesix有限公司已经研发出了一种预测性测试，该预测性测试用于确定某种癌症病人是否将可能从抗癌药物或药物组合中受益。已知为的测试的商业版本是MALDI-ToF质谱分析法基于血清的测试，该测试在实体上皮肿瘤中特定靶向疗法的选择方面具有临床实用性。参见美国专利7,736,905，其内容通过引用的方式并入本文，该专利详细描述了该测试。简言之，获得了病人血清样本的质谱。在该谱上执行某些预处理步骤之后，借助分类器将该谱与其他癌症病人的分类标签谱的训练集相比较。该分类标签谱与两类病人相关联：已经从表皮生长因子受体抑制剂（EGFRI）受益的分类标签为“好”的那些病人，以及没有从EGFRI受益的分类标签为“差”的那些病人。该分类器为处于测试的谱分配分类标签。处于测试的样本的分类标签是“好”或“差”，或者在分类测试失败这种少见的情况下样本的分类标签被视为“未定义”。

通过该测试其样本被鉴定为差的病人被鉴定为如下病人类别或病人群组的成员：即那些在实体上皮肿瘤的治疗中表现出不可能从采用表皮生长因子受体抑制剂（EGFRI）的治疗中获得临床益处的病人，EGFRI例如是吉非替尼埃罗替尼以及西妥昔单抗与好的分类标签相关联的补充病人群体可能依据指征（indication）的细节而受益。如果不治疗，则VeriStrat测试具有较强的预后成分，意味着“差”的病人的表现明显比“好”的病人差。

在包括非小细胞肺癌（NSCLC）、结肠直肠癌（CRC）以及头颈部鳞状细胞癌（SCCHN，或者可替代的H&N）的各种实体肿瘤中已经发现了VeriStrat差的标记。本申请人的受让人的以下专利文件描述了关于VeriStrat测试及其应用的进一步背景信息：美国专利8,024,282；7,906,342；7,879,620；7,867,775；7,858,390；7,858,389以及7,736,905。

乳腺癌是女性癌症的主导形式，而且是继肺癌之后导致女性癌症死亡的第二大主导因素。乳腺癌的发展被认为是将正常细胞转化成高度恶性衍生物的基因突变的多步骤过程。

多年来人们已经知道，改变患有乳腺癌的病人的激素平衡可以导致肿瘤生长改变以及转移性疾病衰退。雌性激素尤其能够促进乳腺癌细胞的生长。因此，尽管乳腺癌的治疗可以遵循包括手术和化疗的数种方法，然而被设计为阻止雌性激素产生或吸收（uptake）的所谓的内分泌疗法通常被用来治疗乳腺癌。主要参见A.Goldhirsch等人的文献[1]。当前，内分泌疗法的最具前景的方法之一是采取用来调节雌性激素合成并抑制雌性激素受体途径的用药形式。

靶向雌性激素受体的制剂包括选择性雌性激素受体调节剂（SERM）和选择性雌性激素受体下调剂（SERD）。SERD和SERM都用来治疗乳腺癌。在绝经前情况中最常用的制剂它莫西芬（tamoxifen）是乳腺组织中雌性激素受体拮抗剂（antagonist），但是在其他一些组织中被用作激动剂（agonist），因而它属于SERM类。在绝经后女性中也使用它莫西芬以及其他一些拮抗剂，例如氟维司群（一种SERD）和托瑞米芬（toremifine，一种SERM）。它莫西芬是非甾类拮抗剂，它被认为是通过竞争性阻挡雌性激素受体（ER）来抑制雌性激素诱发的生长，从而抑制乳腺癌生长。ER是由雌性激素激活的配体依赖性转录因子。在与激素相互作用时，它进入细胞核，绑定到特定的DNA序列并且激活ER调节基因，调和（mediate）了雌性激素对于正常细胞和依赖于雌性激素的肿瘤的大多数生物作用。