[发明专利]小檗碱在制药中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药制备领域，特别涉及小檗碱在制备治疗肥胖症及2型糖尿病药物中的应用，制备抑制脂肪细胞分化的药物及促进磷酸二酯酶活性的药物中的应用。

背景技术

肥胖作为一种疾病正严重威胁人类的健康，世界卫生组织专家委员会提出以体重指数（BMI）作为身体超重或肥胖的标准,即BMI大于30kg/m²为肥胖,以此为标准,据估计目前全世界超重或肥胖人口约达10亿,美国目前超重人口占总人口的61%,肥胖人口占总人口的26%。肥胖已不仅仅是西方工业化国家的问题，而且正在发展中国家快速流行,由于肥胖通常合并有高血压、糖尿病、冠心病和高脂血症等多种疾病，因此增加了死亡率，严重危害人类的健康。所以,肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病已经成为全球性的公共健康问题,而糖尿病中糖代谢紊乱的根源为脂代谢异常。胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发病的二个重要环节，糖尿病患者血浆中游离脂肪酸（FFA）水平升高可导致胰岛素抵抗，抑制骨骼肌的葡萄糖摄取和利用，增加肝脏葡萄糖输出，损伤胰岛β细胞的分泌功能，因此，FFA在2型糖尿病的发生、发展过程中起着重要作用。肥胖患者体内脂肪堆积过多，血甘油三酯（TG）、FFA升高,伴有胰岛素抵抗，导致糖代谢紊乱。如何降低脂肪生成、增加脂肪消耗、有效减重是治疗这类糖脂代谢紊乱疾病的关键所在。

小檗碱是一种异喹啉类生物碱，是中药黄连的主要成分，小檗碱的化学结构式为：

迄今，在降糖时兼具降脂和减重的药物并不多，而小檗碱在临床研究和动物实验均报道具有改善胰岛素抵抗和降血糖的作用，但是，小檗碱在减肥方面的研究尚少，现有资料也没有这方面的记载。

发明内容

本发明的目的是提供小檗碱对脂肪细胞分化和脂肪分解方面提供确切的实验数据，为临床上更合理的将小檗碱用于2型糖尿病及肥胖患者的治疗提供理论依据。

涉及小檗碱在制备治疗2型糖尿病药物中的应用。

涉及小檗碱在制备治疗肥胖症药物中的应用。

涉及小檗碱在制备抑制脂肪细胞分化的药物中的应用。

涉及小檗碱在制备促进磷酸二酯酶活性的药物中的应用。

肥胖是由脂肪细胞的数目增多和体积增大所致，脂肪细胞的增多是由于前脂肪细胞的不断分化所引起，而脂肪细胞的体积反映了在特定细胞中脂质分解和合成之间的平衡。脂肪细胞的分化受一系列转录因子的调控，其中孤儿核受体过氧化物酶体增殖体激活受体γ2（PPARγ2）和CCAAT/增强结合蛋白(C/EBP)是脂肪细胞分化的关键调控因子，所以将这两个基因作为研究小檗碱对脂肪细胞分化影响的标志。

脂肪动员产生游离脂肪酸（FFA），糖尿病患者血中游离脂肪酸（FFA）升高可导致胰岛素抵抗，抑制骨骼肌糖摄取和利用，增加肝脏糖输出，损伤胰岛β细胞的分泌功能，因此，FFA在2型糖尿病的发生、发展过程中起重要作用。脂肪动员的激动剂儿茶酚胺通过结合β肾上腺素受体，激活腺苷酸环化酶，增加细胞内cAMP水平，激活cAMP依赖的蛋白激酶A(PKA)，PKA进一步磷酸化周脂素（perilipin）和HSL而刺激脂解。HSL的磷酸化增加了该酶的水解活性，细胞浆转位至脂滴。而胰岛素通过激活PKB磷酸化和磷酸二酯酶3B(PDE3B)的活化，降低cAMP水平，抑制脂解。在脂肪动员过程中cAMP是动员脂肪信号的重要信使。

本发明的实验中采用3T3-L1细胞，研究小檗碱对脂肪细胞分化和脂肪分解的效果，实验结果表明：小檗碱能通过激活AMPK而降低C/EBPα、PPARγ等脂肪细胞分化转录因子的表达，抑制脂肪细胞的分化；小檗碱可通过减少对PED活性的抑制，增加细胞内cAMP的降解，降低HSL的磷酸化水平而起抗脂解作用。

本发明具有以下优点：1、小檗碱能抑制3T3-L1脂肪细胞分化，尤其是当小檗碱浓度为10μmol/L几乎完全抑制脂肪细胞分化。2、小檗碱能够减弱儿茶酚胺、升cAMP药物及可水解的cAMP类似物引起的脂解。3、在基础状态下，小檗碱对PDE活性没有影响，而能增加IBMX、rolipram、cilostamide等PDE抑制剂降低的PDE活性。4、小檗碱可抑制异丙肾上腺素、去甲肾上腺素、forskolin、IBMX以及8-bromo-cAMP刺激的HSL563和660位丝氨酸磷酸化。5、为临床上更合理的将小檗碱用于2型糖尿病及肥胖患者的治疗提供了实验数据和理论依据。

附图说明

图1是不同浓度小檗碱作用下3T3-L1脂肪细胞分化图。

图2是小檗碱对CEBPαmRNA表达的影响图。