[发明专利]葡萄糖衍生物与苯丙氨酸复合物、晶体、制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及葡萄糖衍生物与苯丙氨酸复合物、晶体、制备方法及应用。

背景技术

钠依赖的葡萄糖转运蛋白(sodium–glucose co-transporters，SGLTs）在维持人体血糖稳定中起着关键作用。SGLTs已在肠（SGLT1）和肾（SGLT1和SGLT2）中发现。肾SGLT从肾滤过液中再吸收葡萄糖，从而防止血糖从尿中丢失。SGLT2转运肾再吸收葡萄糖的98％，而SGLT1只占其余的2％。抑制SGLT2活性，可以特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，而增加葡萄糖在尿中的排泄，对糖尿病患者来说也就可能使其血浆葡萄糖正常化。因此，SGLT特别是SGLT2抑制剂是很有前景的候选抗糖尿病药物（Handlon，A.L.，Expert Opin.Ther.Patents(2005)15(11):1531-1540）。

到目前为止，已有很多药物公司先后开发了一系列SGLT2抑制剂。参见，例如，Handlon，A.L.，Expert Opin.Ther.Patents(2005)15(11):1531-1540；William N.W.，Journal of Medicinal Chemistry，2009，Vol.52，No.7，1785-1794;Chao，E.C.等，Nature Reviews Drug Discovery，2010，Vol.9，No.7，551-559。芳基糖苷作为SGLT2抑制剂也可由下列专利申请案中已知，WO01/27128、WO02/083066、WO03/099836、US2003/0114390、WO04/063209、WO

2005/012326、US2005/0209166、US2006/0122126、WO2006/011502、US2007/0293690、WO2008/034859、WO2008/122014、与WO2009/026537。

SGLT2抑制剂(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇（下文中指“化合物A”）描述在国际专利申请书WO2012/109996中并具有如式A的化学结构：

用该文中描述的制备方法所得到的化合物A为无定型；吸湿性较强，95%RH时，吸湿增重14.72%。吸湿后药物容易变色、失去稳定性和分解，不利于制剂过程的操作。因此，研制理化性质优良，利于制剂制备的化合物A的共晶晶体，是急需解决的问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，为了克服化合物A对湿度敏感、吸湿性强，应用于制剂工艺中使操作难度大，生产成本较高，且制剂产品稳定性差等缺陷，而提供了一种葡萄糖衍生物与苯丙氨酸复合物、晶体、制备方法及应用。本发明的葡萄糖衍生物（化合物A）与苯丙氨酸复合物的共晶晶体理化性质更佳，吸湿性低，稳定性高，适合应用于制剂工艺。化合物A的结构式如下所示：

本发明的发明人在制备化合物A的共晶晶体的研究中发现，采用大多数药学上常用的有机酸和无机酸，只能得到胶状物、油状物或无定形物等，难以得到具有良好物理化学性质的化合物。通过多次实验，本发明的发明人发现，采用L-苯丙氨酸，且特别控制制备条件，即可获得理化性质优良的(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇·双(L-苯丙氨酸)的复合物的共晶晶体（下文中指“化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体”）。所述的复合物的共晶晶体的晶型可通过其特征性X-射线粉末衍射(XRPD)的方法而加以鉴定。

本发明提供了一种如式1所示的化合物A·L-苯丙氨酸的复合物，所述的复合物由化合物A与L-苯丙氨酸组成，所述的化合物A与L-苯丙氨酸的摩尔比为1：2，

其中化合物A的结构式如下所示：

所述的复合物是指由一系列分子（例如，复杂有机物、无机化合物）以及单质相互结合组成的具有一定（生理、化学）功能或明显（物化）特性的集合体。