[发明专利]1,5-二取代-1,2,3-三氮唑三氟甲基类化合物的制备及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体而言涉及1，5-二取代-1，2，3-三氮唑三氟甲基类化合物、其制备方法及用途。 

背景技术

慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)是一种发生于造血干细胞的血液系统恶性克隆增生性疾病，也是最常见的一种白血病。CML约占成人白血病的15％～20％，在各年龄段均可发病，以中老年病例为常见。CML以t(9；22)(q34；q11)染色体易位形成的断裂点簇集区(breakpoint cluster region，BCR)-艾贝尔逊白血病病毒(Abelson leukemia virus，ABL)融合基因为主要标志，BCR-ABL融合基因表达BCR-ABL蛋白。在过去20多年中，研究人员发现BCR-ABL激酶在细胞信号转导和转化中发挥重要作用，它通过磷酸化和活化一系列下游底物，促使CML成熟粒细胞无限增生。BCR-ABL在正常细胞中不表达，所以它是治疗CML理想的药物靶标。 

20世纪90年代初，研究人员期望通过RNA途径抑制BCR-ABL融合基因发挥作用，但没能有效治疗CML。随着融合基因结构和表达产物的阐明，研究者把注意力转移到能直接作用于BCR-ABL蛋白的小分子药物的设计和开发上。近年来，开发的一系列BCR-ABL激酶抑制剂对CML有较好的疗效，例如：伊马替尼，尼罗替尼等。目前已证实了BCR-ABL的许多突变体，它们可分为四类：磷酸结合点突变，即P-loop(包括G250E、Q252R、Y253F/H和E255K/V)；伊马替尼结合位点突变，破坏了范德华力(包括V289A、F311L、T315I和F317L)；催化域附近的突变(M315T和E355G)；活化loop突变，能控制激酶的活化(H396R/P)。大部分突变妨碍激酶形成能与伊马替尼结合的非活化构象，从而产生耐药性10％～20％的CML病例在伊马替尼治疗失败后，会检测到BCR-ABL T315I突变。它几乎对当前所有被批准的CML治疗 药物，包括尼罗替尼和达沙替尼产生抗性。 

到目前为止，没有一种药物可以从根本上抑制或者消除白血病干细胞，达到彻底治愈的效果。因此，亟待发现一种疗效更好，毒副作用小，特异性强的治疗CML的药物。 

发明内容

本发明对尼罗替尼的结构进行优化，新合成了一类化合物，用1，2，3-三氮唑环替换尼罗替尼中的酰胺键，为1，5-二取代-1，2，3-三氮唑三氟甲基类化合物。药理活性结果表明，该化合物对K562细胞的生长有一定的抑制作用，其可以用于预防或者治疗白血病。 

本发明提供了一种1，5-二取代-1，2，3-三氮唑三氟甲基类化合物，其化学名称为(2-甲基-5-{1-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-基-[1，2，3]三氮唑-5-基}-苯基)-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺，具有如下结构式(I)： 

本发明提供了一种制备1，5-二取代-1，2，3-三氮唑三氟甲基类化合物的方法，包括下列步骤： 

步骤a：使式(II)化合物 

经过酸胺缩合反应生成式(III)化合物 

其中，所述的酸胺缩合反应包括使式(II)化合物在0～5℃下在溶剂中与缩合剂、酰化催化剂、碱混合活化预定时间；以及向混合溶液中加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐进行反应，得到式(III)化合物，其中所述溶剂选自二氯甲烷或者氯仿，优选二氯甲烷，所述缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、二环己基碳二亚胺(DCC)或者N，N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)，优选EDCI，所述酰化催化剂选自1-羟基苯并三唑(HOBt)、二甲氨基吡啶(DMAP)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)或者N-羟基硫代琥珀酰亚胺(sulfo-NHS)，优选HOBt，所述碱选自4-甲基吗啡啉、三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)或者二甲基甲酰胺(DMF)，优选4-甲基吗啡啉，以及所述预定时间在20分钟至1小时的范围内，优选20分钟； 

步骤b：使式(III)化合物在0℃下在非质子溶剂中与还原剂发生还原反应生成式(IV)化合物