[发明专利]甘珀酸在制备抗登革病毒药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物用途发明领域，更具体地，涉及甘珀酸在制备抗登革病毒感染药物中的应用。

背景技术

甘珀酸(carbenoxolone)为甘草次酸的半琥珀酸酯二钠盐，甘草次酸是甘草酸及其盐（甘草甜素）水解后脱去2分子葡萄糖醛酸产生的化合物，是甘草最主要的化学成分，主要存在于甘草的根茎和根部中。甘珀酸的化学分子式为：C₃₄H₄₈O₇Na₂，分子量：614.7，甘珀酸为无色粉末，无味，溶于水形成微黄色液体。其分子结构如式（1）所示：

甘珀酸的通常医用用途有两种：1.作为缝隙连接阻断剂，用于减少细胞间的物质传导，主要用于心脏、胚胎、肿瘤等实验性研究。2. 甘珀酸可通过抑制11β-羟化类固醇脱氢酶(11β-HSD)提高内源性糖皮质激素的活性，从而增强糖皮质激素的作用，具有较强的抗炎活性，在临床上主要用于治疗慢性胃炎、慢性消化性溃疡 (别名:生胃酮)。

登革病毒(Dengue viruses)为B组虫媒病毒，归类于披膜病毒科(Togaviridae)、黄病毒属(Flaviviruses)。病毒有RNA基因组衣壳，呈哑铃形、杆状或球形，直径为40～50nm。可在乳鼠脑内和组织细胞中培养繁殖，以白纹伊蚊细胞纯株(C6/36)最为敏感。登革病毒有1~4四个血清型，各血清型间存在广泛的血清学交叉反应，异型二次感染可引起抗体依赖性感染增强（antibody-dependent enhancement，ADE）现象。登革病毒(Dengue virus，DENV)感染是当今人类中流行最广的虫媒病毒病。据WHO估计，全球有25~30亿人口面临感染登革病毒的危险，每年大约有5千万到1亿登革热(dengue fever，DF)病例发生，患者表现出高热、头痛、肌痛、关节痛及皮疹等症状，这其中有50万例发展成更为严重的登革出血热(Dengue hemorrhagic fever，DHF)和登革休克综合征  (Dengue shock syndrome，DSS)，其死亡率为5%~10%。目前，登革热主要流行于东南亚、美洲、地中海东部、非洲等一百多个国家和地区，但是，全球经济一体化程度加快、全球气候变暖等因素改写了登革热流行的世界地图，即登革热不再是热带和亚热带地区特有的地方性疾病，且登革病毒的流行范围仍在不断扩大。

登革病毒的流行严重危害到热带和亚热带人民的生命健康，给发展中国家带来了沉重的社会经济负担，由于病毒突变、抗体交叉反应和缺乏有效的动物模型等原因，目前还没研发出可应用于临床上的抗登革病毒药物和疫苗，故研发具有抗登革病毒感染的药物显得相当紧急。因此，我们应该高度重视对登革病毒的研究，加强对其的科研力度，做好相关知识和药物的储备，为我国在防控登革病毒感染的方面做出一定的贡献。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是公开了甘珀酸在医药中的新用途，即在制备抗登革病毒药物中的应用。

具体地，本发明公开了甘珀酸药学上可接受的衍生物在制备抗登革病毒药物中的应用，或其在制备防登革病毒感染药物中的应用。

更具体地，本发明公开了含甘珀酸或甘珀酸药学上可接受的衍生物中任一种的药物组合物在制备抗登革病毒感染药物中的应用。

进一步地，所述登革病毒为登革病毒1~4型。

更进一步地，所述登革病毒为登革病毒1型和2型。

进一步地，所述抗登革病毒感染是指抗登革病毒感染易感细胞或直接对登革病毒进行杀伤。

优选地，所述易感细胞为C6/36细胞、人肺癌上皮细胞（A549）、人单核细胞（THP-1）、人原代DC、人原代巨噬细胞（hMφ）、人脐静脉血管内皮细胞（HUVEC）。

所述甘珀酸的应用具体为：利用甘珀酸，利用其抗登革病毒活性， 

以有效成分用甘珀酸或甘珀酸药学上可接受的衍生物或含有它们中任一种的药物组合物制备抗登革病毒药物以常规药用制剂的形式来使用：所述的常规药物用制剂含活性成分在制剂中与药学上可接受的载体如适合于肠胃内和肠胃外给药的有机或无机的固体或液体赋形剂混合，该药用制剂可以时固体形式如片剂、胶囊剂、散剂、丸剂或颗粒剂，也可以时液体形式如注射剂或乳剂等。

经实验证明，10~100 UM浓度的甘珀酸对1型和2型的登革病毒均有显著的抑制作用。可直接杀灭登革病毒，或降低/破坏登革病毒感染细胞的能力。

甘珀酸对A549细胞的毒性实验：