[发明专利]二对甲苯磺酸拉帕替尼溶剂化物多晶型物及其制法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域。具体地，本发明涉及二对甲苯磺酸拉帕替尼N-甲基吡咯烷酮溶剂化物多晶型物及其制备方法和用途。

背景技术

二对甲苯磺酸拉帕替尼(Lapat inibditosylate)化学名为N-(3-氯-4-((3-氟苯基)甲氧基)苯基)-6-(5-(((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)甲基)-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺二对甲苯磺酸，其分子结构式如下：

拉帕替尼是由英国葛兰素史克公司开发的一种酪氨酸酶抑制剂(TKI)，联合卡培他滨(Capecitabine)用于治疗ErbB-2过度表达的，既往接受过包括蒽环类，紫杉醇，曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌，于2007年3月13日由美国FDA核准上市，上市产品的活性成分为拉帕替尼二对甲苯磺酸盐。拉帕替尼的特殊性在于已经接受过其他化疗药物治疗的病患并不会对其产生交叉抗药性，且可以有效的减缓乳癌的疾病进展。拉帕替尼对于其他癌症的治疗效果也正在研究中。

WO0202552首次公开了拉帕替尼二对甲苯磺酸盐的无水物晶型和一水合物晶型。WO2009137714公开了二对甲苯磺酸拉帕替尼晶型I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX。根据发明人的分析，其中，晶型I其实为WO0202552公开的无水物的晶型；晶型VI、晶型XIII与晶型XIX是同一种晶型；晶型V为晶型纯度至少90%的无水物晶型。WO2009079541公开了二对甲苯磺酸盐拉帕替尼的晶型1、2、3、4、5、6、7、8，这些晶型为二对甲苯磺酸盐拉帕替尼的无水物或非溶剂化物，另外还公开了二对甲苯磺酸盐拉帕替尼N-甲基吡咯烷酮溶剂化物的晶型。经发明人分析，按WO2009079541公开方法所制得的N-甲基吡咯烷酮溶剂化物脱溶剂后得到的无水物晶型堆积密度较小，在流动性、静电等方面没有较大改善。

上述二对甲苯磺酸拉帕替尼晶型产品中，一水合物的热力学稳定性跟湿度有很大的关系，当湿度在0-7%RH之间时，一水合物不稳定，易失去结晶水转变为无水物；在7-15%RH之间范围内，一水合物的稳定性上升，在100%RH时最稳定。包括上述文献报道的无水物晶型在内的其它晶型均呈针状，在流动性、静电等方面性质较差。

因此亟需发现一种稳定性好、流动性好的二对甲苯磺酸拉帕替尼晶型。

发明内容

为克服现有技术存在的上述缺陷，本发明的目的之一是提供稳定性优异的二对甲苯磺酸拉帕替尼的新晶型：二对甲苯磺酸拉帕替尼N-甲基吡咯烷酮溶剂化物晶型A，及其制备方法。

本发明的另一目的是提供一种二对甲苯磺酸拉帕替尼无水物的制法，从而制得流动性能优异的无水物晶型。

本发明提供了一种二对甲苯磺酸拉帕替尼N-甲基吡咯烷酮溶剂化物多晶型物，所述的多晶型物被指定为晶型A，

所述的多晶型物的粉末衍射图谱(XRD图谱)包括3个或3个以上选自下组的2θ值：4.27±0.1°、7.03±0.1°、10.11±0.1°、11.02±0.1°、12.85±0.1°、14.00±0.1°、15.55±0.1°、21.35±0.1°、22.14±0.1°、23.13±0.1°、23.78±0.1°、24.74±0.1°、27.03±0.1°或29.06±0.1°；和

所述的多晶型物的差示扫描量热法分析图谱(DSC图谱)在80.1±2°C和155.8±2°C处有特征峰；和

所述的多晶型物的热重分析图谱(TGA图谱)在98.4-134.0°C失重9.7±2%。

在另一优选例中，所述的多晶型物具有表1所示的2θ值。

表1

2θ(°)4.27±0.1°7.03±0.1°