[发明专利]二对甲苯磺酸拉帕替尼溶剂化物多晶型物及其制法和用途

权利要求书

1.一种二对甲苯磺酸拉帕替尼N-甲基吡咯烷酮溶剂化物多晶型物，其特征在于，所述的多晶型物被指定为晶型A，

所述的多晶型物的粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：4.27±0.1°、7.03±0.1°、10.11±0.1°、11.02±0.1°、12.85±0.1°、14.00±0.1°、15.55±0.1°、21.35±0.1°、22.14±0.1°、23.13±0.1°、23.78±0.1°、24.74±0.1°、27.03±0.1°或29.06±0.1°；和

所述的多晶型物的差示扫描量热法分析图谱在80.1±2°C和155.8±2°C处有特征峰；和

所述的多晶型物的热重分析图谱在98.4-134.0°C失重9.7±2%。

2.如权利要求1所述的二对甲苯磺酸拉帕替尼N-甲基吡咯烷酮溶剂化物多晶型物，其特征在于，所述的多晶型物按照如下的方法制得，所述方法包括步骤：

(1)提供二对甲苯磺酸拉帕替尼粗品和N-甲基吡咯烷酮的混合物，将混合物的温度升至35-50°C，搅拌至溶解，从而形成含有二对甲苯磺酸拉帕替尼的N-甲基吡咯烷酮溶液；

(2)保持步骤(1)的温度，往步骤(1)得到的含有二对甲苯磺酸拉帕替尼的N-甲基吡咯烷酮溶液中滴加溶析剂，析出晶体；

(3)分离析出的晶体，从而得到所述的二对甲苯磺酸拉帕替尼N-甲基吡咯烷酮溶剂化物多晶型物；

其中，所述的溶析剂为C_3-6酮类溶剂或C_3-6醚类溶剂。

3.一种权利要求1所述的二对甲苯磺酸拉帕替尼N-甲基吡咯烷酮溶剂化物多晶型物的制备方法，其特征在于，包括步骤：

(1)提供二对甲苯磺酸拉帕替尼粗品和N-甲基吡咯烷酮的混合物，将混合物的温度升至35-50°C，搅拌至溶解，从而形成含有二对甲苯磺酸拉帕替尼的N-甲基吡咯烷酮溶液；

(2)保持步骤(1)的温度，往步骤(1)得到的含有二对甲苯磺酸拉帕替尼的N-甲基吡咯烷酮溶液中滴加溶析剂，析出晶体；

(3)分离析出的晶体，从而得到权利要求1所述的二对甲苯磺酸拉帕替尼N-甲基吡咯烷酮溶剂化物多晶型物；

其中，所述的溶析剂为C_3-6酮类溶剂或C_3-6醚类溶剂。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(2)和步骤(3)之间还包括步骤：降温至10-25°C，进一步析出晶体。

5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(1)中，二对甲苯磺酸拉帕替尼粗品与N-甲基吡咯烷酮的重量体积比为1：5-20g/ml。

6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(2)中，溶析剂与N-甲基吡咯烷酮的体积比为2-10：1。

7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(2)中，所述的滴加溶析剂是按步骤(1)得到的溶液体积为100～300毫升计算，以1-2.5毫升/分钟的速度滴加溶析剂。

8.一种如权利要求1所述的二对甲苯磺酸拉帕替尼N-甲基吡咯烷酮溶剂化物多晶型物的用途，其特征在于，用于制备二对甲苯磺酸拉帕替尼无水物。

9.一种二对甲苯磺酸拉帕替尼无水物的制备方法，其特征在于，包括步骤：在80-140℃下，将权利要求1所述的二对甲苯磺酸拉帕替尼N-甲基吡咯烷酮溶剂化物多晶型物干燥1-10小时，从而得到二对甲苯磺酸拉帕替尼无水物。

10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的二对甲苯磺酸拉帕替尼无水物堆积密度为0.6－0.9克/毫升。