[发明专利]N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的化合物

说明书

发明领域

本发明涉及N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺（分子式为：C₈H₁₅N₃O₄）的化合物。

背景技术

N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺（分子式为：C₈H₁₅N₃O₄）是一种较理想的静脉补充谷氨酰胺的物质，在体内能迅速转化为谷氨酰胺而被利用。N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺可在体内分解为谷氨酰胺和丙氨酸的特性使经由肠外营养输液补充谷氨酰胺成为可能。双肽分解释放出的氨基酸作为营养物质各自储存在身体的相应部位并随机体的需要进行代谢。

在严重的应激状态下，机体组织细胞对其利用量增加，并超过生成量。因此，若不补充足够的谷氨酰胺，将产生谷氨酰胺的相对缺乏。用N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺强化后的肠外营养不仅能明显促进患者蛋白质的合成，恢复正氮平衡，而且能较快地提高机体的免疫指标，防治免疫功能障碍。同时，N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺还可减少单纯肠外营养对肝功能的损害，减少血葡萄糖的波动、促进葡萄糖的利用，提高机体对营养支持的耐受性，对减少并发症、改善预后均有积极意义。

现有技术中，一些文献公开了N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺（分子式为：C₈H₁₅N₃O₄）本身的合成；在结晶方面，ZL 200510009619.X中公开了N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺无菌粉末制剂，及其制备方法，经过加水、加热搅拌、溶解、加活性炭等步骤，最后得到白色结晶粉末。ZL 200610076056.0中公开了N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，经过4个步骤的制备后，最后精制得到白色结晶。

本发明人在生产实践中，经过悉心研究，发现了不同于现有技术的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的新结晶，它具有良好的医药性能，适合用于临床。

发明内容

本发明人发现了N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺（分子式为：C₈H₁₅N₃O₄）的新型结晶，为临床应用提供了更好的选择。

首先，相对于上述两种结晶，本发明提供N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的III型结晶，使用Cu Kα₁X-射线(波长＝1.5406埃)获得的它的粉末X-射线衍射图，具有以4.08，4.77，5.73，6.80，7.17，7.91，8.27，9.62，9.99，11.66，12.70，13.70，14.30，15.42，15.90，16.80，17.51，18.06，18.42，20.48，20.95，23.27，23.72，24.78，25.18，25.82，26.10，26.64，26.96，27.90，28.85，29.70，31.08，34.18的2θ角度数(±0.1度)表示的峰。更具体地，具有如图1所示的粉末X-射线衍射图。

本发明的另一方面，提供了制备N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺（分子式为：C₈H₁₅N₃O₄）的III型结晶的方法，它包括：i)在30℃-约50℃的温度下，将N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粉末溶于适当溶剂中；ii)在约30℃-约50℃的温度下搅拌该溶液10到15小时；iii)降温至5-10℃，收集析出的III型结晶。其中所述溶剂选自二噁烷或二甲基甲酰胺。

如果需要，还可以加入III型结晶的晶种来诱导结晶。

此外，本发明提供包含所述III型结晶的药物组合物。更具体地，该药物组合物进一步包含药学可接受的载体或赋形剂。

所施用的化合物的量的范围为约0.001到100mg/kg动物体重，一次或分次给予。可以单独施用或者与一种或多种其它药物联合施用。通常，它以与一种或多种药学可接受的赋形剂结合的制剂形式施用。在本发明中，赋形剂是指除了本发明化合物之外的任何成分。赋形剂的选择将主要取决于以下因素，例如具体的给药方式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响以及剂型的特性等。

本发明的组合物可口服或注射给药。给药时，可以采用包含所述活性化合物胶囊或片剂形式的口服制剂。通过将活性成分与适当的稀释剂例如淀粉、乳糖、滑石粉、硬脂酸镁和植物胶等混合而制备这些剂型。