[发明专利]新颖的尿苷肽类抗生素及其用途

说明书

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一类新的可作为细菌抑制剂的化合物，特别涉及一类具有抗菌活性的Sansanmycin类尿苷肽抗生素及其制备方法，以及此类化合物在作为药物特别是作为抗菌药物例如抗结核病药物方面的应用。

背景技术

结核病(TB)是由结核分枝杆菌引起的传染性疾病，近年来其流行重新加重。我国是全球22个TB高负担国家之一，患病率高，耐药率也高。据世界卫生组织(WHO)统计，我国约5.5亿人感染了结核菌，其中耐药患者超过40万，是世界上新增结核病例最多、多药耐药结核病发生率最高的国家之一。因此，TB重新成为全球、特别是我国十分关注的公共卫生和社会问题。目前，临床广泛使用的抗TB药物仍然是上世纪70年代前研发的药物，如异烟肼(INH)、利福平(RFP)、吡嗪酰胺和乙胺丁醇等，因其有效的抗TB作用一直是临床TB治疗的一线用药。然而，由于此类药物的长期使用以及TB患者的用药疗程长等缘故，已不可避免地产生了日趋严重的耐药问题；同时这些药物还存在肝肾功能损伤、胃肠道反应等毒副作用，部分限制了此类药物的临床使用。尤其我国是一个TB高发国家，面临的问题更加严峻。自上个世纪七十年代中期，RNA聚合酶抑制剂——利福平成功用于临床以来，近40年来没有一种专门用于TB治疗的药物开发成功；也未见新结构骨架的抗结核候选物出现。因此，研究新靶点、新作用机制或新化学实体的抗TB新药，以克服“TB治疗药物的耐药”这一全球性难题，近年来已成为全球科学家研究的重点与热点之一。

人们已经获得并表征了一种具有抗结核分支杆菌活性的尿苷肽类抗生素Sansanmycin A，在本文中可缩写为SSA。例如文献(Yunying Xie,et al.A NewNucleosidyl-peptide Antibiotic,Sansanmycin,The Journal of Antibiotics.2007,60(2):158-161)中详细公开了SSA这种尿苷肽类抗生素的制备、结构分析、表征以及对某些细菌(例如结核分支杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌)的抗菌活性。Sansanmycin A的化学结构式如下：

人们仍然期待有新颖而有效的抗菌药例如抗结核病的药物用于临床。

发明内容

本发明的目的是寻找具有有效的抗菌新化合物。本发明人令人惊奇的发现，具有式I结构的取代尿苷肽类抗生素具有令人期待的效果。本发明基于此发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了以下式I化合物：

或其药学可接受的盐或溶剂合物，其中

R1选自以下基团g70、g11和g12：

其中R11选自0-2个选自下列的基团：卤素、OH、NH₂、NO₂、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基，R12是0-4个与环碳原子连接的C_1-6烷基；

R2选自以下基团g3至g6：

R3选自以下基团g1和g2：

根据本发明第一方面的化合物，其中R1选自以下基团g70、g11和g12：

其中R11选自0-2个选自下列的基团：卤素、OH、NH₂、NO₂、C_1-4烷基，R12是1-2个与环碳原子连接的C_1-4烷基。在一个实施方案中，R11是0或1个OH。在一个实施方案中，R12是0、1或2个C_1-4烷基。

根据本发明第一方面的化合物，其中基团g70是选自以下g7、g8、g9、g10的基团：

根据本发明第一方面的化合物，其中所述的C_1-6烷基包括它的任意子基团，在一个实施方案中，C_1-6烷基是选自下列的烷基：C_1-6烷基、C_1-5烷基、C_1-4烷基、C_1-3烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基。在一个实施方案中C_1-4烷基是选自下列的烷基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。