[发明专利]抗分泌因子的新用途

说明书

本申请是申请日为2004年9月24日、发明名称为“抗分泌因子的新用途”的中国专利申请200480027827.6的分案申请。

发明领域

本发明涉及包含称作抗分泌因子（AF）的一组蛋白质的某些要素的肽、多肽和蛋白质在制造用于治疗和/或预防状况或医学状况的药物的用途，其中所述状况特征在于（或与其相关）细胞的病理性损失和/或获得、或者如在病理性降解时细胞所表达蛋白质的过量产生或异常降解率、或者包括干细胞或祖细胞在内的已分化细胞和/或组织的修复、恢复和/或再生控制的损失，其中所述医学状况特征在于（或与其相关）其为这样一类状况，即其包括由创伤、窒息、毒素、缺氧、局部缺血、感染或者退化性或代谢性损伤对脑和神经系统其它部分的损伤，其中所述损伤引起缺陷、障碍或异常结构和功能。本发明尤其涉及抗分泌蛋白质或者其具有相同功能特征的同源物或者其寡肽或多肽或衍生物的新用途、诱导抗分泌蛋白质的食物的新用途和具有高水平抗分泌蛋白质的蛋黄的新用途。

本发明还涉及增殖、诱导、降低和/或维持所分离干细胞发生的方法及治疗的方法。

发明背景

中枢神经系统（CNS）、周围神经系统（PNS）或自主神经系统（ANS）中的创伤性、窒息性、缺氧性、局部缺血性、中毒性、感染性、退化性或代谢性损伤常引起几种不同类型细胞的损伤。帕金森病和阿尔茨海默病是CNS内的退化性状况的实例，两者常引起特定的细胞群体损失。帕金森病尤其与黑质内的多巴胺能神经元的特定损失有关。类似地，多发性硬化症与轴突的结构和功能病变以及髓鞘质和少突胶质细胞的损失有关。阿尔茨海默病是神经元损失引起退化性失调的另一个例子。此外，存在CNS、PNS和ANS损伤或疾病与少突胶质、星形神经胶质、卫星细胞、施万细胞、小胶质、血管细胞和神经元的损伤相关的众多事例。

通常，退化或损伤后神经元和已分化神经胶质细胞的替换不是成年哺乳动物脑的特征。因此通常认为神经元损失为永久性的。然而，必须指出疾病、脑肿瘤和神经创伤的恢复主要是因为存活细胞的修复和重建。然而，出生后在包括人类的所有哺乳动物物种脑内的侧脑室室下区(SVZ)和在海马中的齿状回颗粒下层(SGZ)内的神经发生一直持续至成年期(参考文献2、3、4)。此外，神经祖细胞在脊髓和在ANS中的形成程度较小。不得不强调的是在神经组织的损伤处和疾病中可重建和形成血管细胞、小胶质细胞和巨噬细胞以及结缔组织细胞。

如在包括人在内的成年哺乳动物身体的其它组织一样，在脑中存在全能的细胞群体，命名为祖细胞。神经元祖细胞是干细胞并且存在于脑内侧脑室室下区(SVZ)以及海马齿状回颗粒下层(SGZ)内，在此处此种细胞连续增殖并且迁移至临近的脑结构，并且最终退化或者存活和分化。例如SGZ中的新生神经元优选地迁移至海马颗粒细胞层，并且最终表达已分化神经元的标记以及获得已分化颗粒细胞的相应形态学特征，使轴突性突起建成为苔藓纤维途径(mossy fibre pathway)并且在海马内与它们的靶标形成突触性连接(参考文献5)。应当强调的是，若未受到足够刺激，大部分新形成的此类细胞会退化，而另一些细胞则获得神经胶质细胞的特征(参考文献3、4、5)。

由于海马与空间学习和记忆密切相关，因此齿状回内的神经发生本身尤其引起人们的兴趣(参考文献6)。SVZ内的神经发生通过吻侧漂移线向嗅叶持续提供新的神经细胞，但是在例如中风和神经创伤时，如果受损或发病部位适度接近于正在迁移的前体细胞，则正在迁移的初级神经元祖细胞可以偏转至受损或发病部位。

SVZ和SGZ内祖细胞的增殖受例如生长因子、白介素、N-甲基-d-天冬氨酸受体拮抗物施用的影响或受肾上腺摘除的影响，肾上腺摘除后导致皮质类固醇激素水平降低或缺乏(参考文献7、8)。此外，对富集环境的暴露伴随着在例如齿状回中存活的新形成的颗粒细胞数目的增加以及存活神经元总数的增加(参考文献9)。新神经细胞的形成随着年龄的增长而降低(参考文献3)。

在损伤或疾病后减少神经组织中的炎症反应是有益的，并且导致存活神经元数目的增加、突触形成的改善和延长以及星形细胞增生的减少，同时对血管和相关结构的阻碍性影响较小从而对循环的阻碍性影响较小。弱的炎症至中度的炎症对于修复和恢复性事件以及神经发生是有益的，而强烈炎症反应是有害的并且可引起本可恢复的组织和细胞的损失加重。