[发明专利]6-氯-3-甲基脲嘧啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种6-氯-3-甲基脲嘧啶的制备方法。

背景技术

6-氯-3-甲基脲嘧啶，又名6-氯-3-甲基尿嘧啶，具有式I结构，是合成磷酸二酯酶抑制剂、囊性纤维跨膜转运调节剂、氯离子通道激活剂、腺苷受体拮抗剂、抗痉挛药物、促智药、治疗哮喘口服药物、DPP-4抑制剂等的重要中间体，如，其是合成具有式II结构的3,7-二羟基嘌呤-2,6-二酮类药物，具有式III结构的吡唑并[3,4-d]嘧啶二酮药物和具有式IV结构的嘧啶二酮类药物的重要中间体。

有关6-氯-3-甲基脲嘧啶的合成，目前一般都是按照以下步骤进行的：首先在0℃左右的低温下向含有1-甲基巴比妥酸的三氯氧磷溶液中，滴入少量的水，然后升温至80℃，反应2~5小时后，降温，将溶液减压浓缩，除去过量的三氯氧磷后，向残留物中加入乙腈将其稀释；然后将稀释后的溶液加入到大量冷水中淬灭，过滤和离心分离后得到6-氯-3-甲基脲嘧啶粗产品，再经过重结晶，得到最终产品，产率一般为60~70%。但是，在上述过程中，三氯氧磷的用量较大，一般为1-甲基巴比妥酸的10~15倍重量，不仅成本高，而且反应完后需要减压蒸馏去除过量的三氯氧磷，对反应设备要求高，增加了操作难度；同时还需要加入大量的水淬灭反应，产生大量的废酸溶液，仍需进一步处理。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种6-氯-3-甲基脲嘧啶的制备方法，通过本发明提供的制备方法减少了三氯氧磷的使用量，反应完成后无需减压蒸馏三氯氧磷，反应条件温和、易于操作。

本发明公开了一种6-氯-3-甲基脲嘧啶的制备方法，包括以下步骤：

A）1-甲基巴比妥酸和氯化剂在与水不互溶的有机溶剂中进行回流反应，得到反应混合物；所述氯化剂包括三氯氧磷；

B）向所述反应混合物中加入水淬灭反应后，得到6-氯-3-甲基脲嘧啶。

优选的，所述步骤A）具体为:

A1）1-甲基巴比妥酸、氯化剂和添加剂在与水不互溶的有机溶剂中进行回流反应，得到反应混合物，所述添加剂为水和醇类化合物中的一种或多种。

优选的，所述氯化剂与1-甲基巴比妥酸的重量比为（0.5~1.2）:1。

优选的，所述与水不互溶的有机溶剂为苯类溶剂、乙酸乙酯、氯代甲烷和叔丁基甲基醚中的一种或多种。

优选的，所述苯类溶剂为苯、甲苯或二甲苯；所述氯代甲烷为二氯甲烷或三氯甲烷。

优选的，所述氯化剂还包括三氯化磷和五氯化磷中的一种或两种。

优选的，所述醇类化合物为甲醇或乙醇。

优选的，所述步骤A1）具体为：

将1-甲基巴比妥酸、氯化剂和与水不互溶的有机溶剂混合，在-5~10℃向其中加入添加剂，进行回流反应，得到反应混合物。

优选的，所述与水不互溶的有机溶剂、添加剂与1-甲基巴比妥酸的重量比为（2~5）：（0.5~1.2）:1。

优选的，所述回流反应的时间为3~8小时，淬灭反应的时间为0.2~0.8小时。

本发明提供了一种6-氯-3-甲基脲嘧啶的制备方法，以1-甲基巴比妥酸和包括三氯氧磷的氯化剂为原料，在与水不互溶的有机溶剂中，进行回流反应，再用水淬灭反应后，即可得到6-氯-3-甲基脲嘧啶。与现有技术相比，本发明以三氯氧磷作为氯化剂，以与水不互溶的有机溶剂为反应介质，使1-甲基巴比妥酸和少量三氯氧磷即可反应得到6-氯-3-甲基脲嘧啶，降低了三氯氧磷用量，使三氯氧磷与1-甲基巴比妥酸的重量比由原来的（10~15）:1减少至（0.5~1.2）:1，降低了成本；同时，反应完成后不需要减压蒸馏去除过量的三氯氧磷即可加入水淬灭反应，反应条件温和、易于操作；由于减少了三氯氧磷的用量，无需使用大量水淬灭反应，减少了废酸的产生，简化了复杂的后处理。另外，本发明以与水不互溶的有机溶剂为反应介质，反应完毕后易于回收，可以重复利用。进一步的，本发明在1-甲基巴比妥酸和三氯氧磷的反应过程中加入了水或醇类化合物作为添加剂，使得6-氯-3-甲基脲嘧啶的产率提高至84%~90%。实验结果表明，本发明以0.5~1.2倍重量的三氯氧磷为氯化剂，以与水不互溶的有机溶剂为反应介质，以水或醇类化合物为添加剂，制备得到了6-氯-3-甲基脲嘧啶，其产率约为80%以上。

附图说明

图1为本发明实施例1中制备的6-氯-3-甲基脲嘧啶核磁共振氢谱图；

图2为本发明实施例1中制备的6-氯-3-甲基脲嘧啶核磁共振碳谱图。