[发明专利]烟酸对乙酰氨基苯酯化合物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及烟酸对乙酰氨基苯酯化合物及其合成方法。 

背景技术

烟酸对乙酰氨基苯酯是综合运用前体药物设计原理和结构拼和原理的基础设计合成协同前药，其进入人体后，可被小肠中的酯酶逐渐水解，释放出游离的烟酸和对乙酰氨基苯酚，他们不仅能表现出各自的生理活性，还有协同作用。烟酸属B族维生素。当用量超过作为维生素作用的剂量时，可有明显的调节血脂的作用，是一种有肯定疗效的调血脂药，但由于烟酸所需的治疗量较大，且易产生面部潮红、瘙痒、诱发溃疡病、加重糖尿病及痛风等副作用，限制了其临床应用。烟酸扩张皮肤小血管的作用是由于其增加内源性前列腺素合成所致，对乙酰氨基苯酚恰恰是前列腺素合成酶抑制剂，能减轻烟酸引起的皮肤潮红，瘙痒等症状；同时具有缓释作用，在体内缓慢分解，药效长期稳定，解决了烟酸单独使用时存在的血管扩张速度太快易引起血管破裂的副作用问题。综上所述，烟酸对乙酰氨基苯酯可以作为一种新型的降血脂药物。 

随着社会人口老龄化的到来，老年人心血管疾病中由高血脂引发的高血压等疾病比例正呈逐年增加趋势，严重威胁着人们的生命安全。因此，寻求疗效显著、安全可靠的降血脂药物，一直是医药界一个长期而又热门的研究课题之一。 

关于烟酸对乙酰氨基苯酯的合成方法，目前见于文献报道的是采用化学两步法合成，合成路线如下： 

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以烟酸、氯化亚砜、对乙酰氨基苯酚为原料，先将烟酸和氯化亚砜在DMF催化下反应制得烟酸氯盐酸盐，然后再在冰盐浴条件下，有机胺作催化剂，在丙酮溶剂中与对乙酰氨基苯酚反应制得粗品，乙醇重结晶后得到产品，收率26.7%。该路线存在酯化率低、冰盐浴操作条件苛刻、生产成本高等问题。同时，氯化亚砜为淡黄色或淡红色液体，有刺激臭味，有毒，其蒸气会刺激眼睛和粘膜，使支气管粘膜受损，操作环境将十分恶劣，必将对工业化生产产生阻碍。 

发明内容

为了解决上述的技术问题，本发明的目的是提供了一种制备烟酸对乙酰氨基苯酯的方法，该方法简单，反应条件温和，操作简便易行，同时，产品质量好、收率高、成本低，适宜于大规模工业化生产。 

为了实现上述的目的，本发明采用了以下的技术方案： 

烟酸对乙酰氨基苯酯化合物的合成方法，该方法以烟酸、对乙酰氨基酚为原料，缩合剂DCC存在下，在有机胺催化剂作用下在不含有活泼氢的有机溶剂中常温或加热下缩合反应制得，其化学反应方程式如下：

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作为优选，上述的烟酸与对乙酰氨基酚、DCC的物质的量比为1～1.4:1:1。 

作为优选，上述的有机溶剂为DMF、丙酮、二氯甲烷、三乙胺、吡啶和DMSO中的一种或多种混合。 

作为优选，上述的有机溶剂的用量为对乙酰氨基酚质量的2-10倍。 

作为优选，上述的有机胺催化剂为4-N.N—二甲胺基吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、对甲苯酰胺中的一种或多种混合。 

作为优选，上述的催化剂为4-N.N—二甲胺基吡啶或N，N-二甲基苯胺。 

作为优选，上述的该方法还包括精制过程，所述的精制采用乙醇重结晶的方法。 

本发明由于采用了上述的技术方案，采用一步法简化合成路线，方法简单，反应条件温和，操作简便易行，反应物及缩合剂等摩尔反应，产率高，即使体系中有少量的水也不影响酰化产物的生成，副产物二环己基脲既不溶于水，也不溶于有机溶剂，易于分离；同时产物烟酸对乙酰氨基苯酯不溶于水，而底物分离比较容易，产品质量好、收率高、成本低，适宜于大规模工业化生产的方法。 

附图说明

图1为本发明制备的烟酸对乙酰氨基苯酯的核磁氢谱图。 

图2本发明制备的烟酸对乙酰氨基苯酯的红外谱图(KBr)。 

具体实施方式

以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。 

投料摩尔比为烟酸：对乙酰氨基酚：DCC＝1.1：1：1。 

在无水条件下，将2.25g烟酸、3.42gDCC、1gDMAP、2.5g对乙酰氨基酚加入三口烧瓶中，在常温条件下加入适量的无水丙酮溶解，搅拌反应3 h，滤过，滤液倒入适量冰水中，析出白色的晶体，过滤，干燥，得烟酸对乙酰氨基苯酯(Ⅱ)3.48g，收率82.08%，熔点145～146℃。 

烟酸对乙酰氨基苯酯的核磁氢谱图参看图1，根据谱图将化学位移和相关参数列于下表1：