[发明专利]一种银杏内酯脂质体注射剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种脂质体注射剂及其制法，具体涉及一种银杏内酯脂质体注射剂及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

心脑血管疾病是当今世界上威胁人类最严重的疾病之一，其发病率和死亡率已超过肿瘤性疾病而跃居世界第一。随着人民生活水平的提高、人口老龄化的加速、生活节奏的加快、饮食习惯向高热、高脂化发展，诸多因素导致冠心病、高血压、高血脂等疾病成为威胁人体健康最严重的疾病，而且其发病率和死亡率还有逐年上升的趋势。

银杏叶提取物及其制剂现已成为广泛用于心脑协管疾病的治疗，在欧美草药销售中排行首位，其对心脑血管的疗效得到世界的公认，仅德国许瓦兹药厂和法国益普生药厂的银杏制剂每年的销售量就超过10亿美元。银杏内酯是银杏叶的主要活性成分之一。银杏内酯包括银杏内酯(Ginkgolides)A、B、C、M、J等和白果内酯(Bilobalid)。1932年，银杏内酯化合物被Furukawa首次从银杏苦味成分中分离出来；1960年，Fujise成功分离出几个结晶；而后1967年，由Marayama等用化学方法推导出其结构，并确定其结构为银杏内酯A、B、C、M。按IHB命名法，上述银杏内酯分别取名为BN52020，BN52021，BN52022，BN52023，BN52024。

银杏内酯为血小板活化因子（PAF）受体拮抗剂，对心脑血管疾病具有独特的药理作用，广泛用于治疗和预防心脑血管疾病。银杏内酯属于萜类内酯类成分，极性小，水溶性差，将其做成传统的注射液过程中发现该注射液澄明度较差，放置一段时间后易析出晶体，稳定性不易达到注射剂的要求。目前银杏内酯注射剂的制备工艺，以葡钾胺为助溶剂，则银杏内酯不稳定，内酯环容易开环，导致活性减弱。

目前上市的银杏内酯剂型主要为注射剂，普通工艺所制备的银杏内酯注射剂，物理和化学性质稳定性差，长期存放药品质量会下降而且还会生成一些杂质，带来毒副作用，给临床使用留下了隐患，由于制备技术等原因中药注射液的配伍研究远不如西药，而且容易导致过敏。银杏内酯在碱性条件下成盐，会导致部分开环，开环后内酯溶解性增加，然而闭环的结构形式才是主要活性形式，例如参见US5798342。法国Beaufour-Ipsen公司开发的银杏内酯B针剂，代号：BN52021，就是部分开环形式的冻干粉针，临床疗效就没有达到预期效果[Brochet B，etal：J Neurology，Neurosurgery and Psychiatry.1995，58：360-362]。

CN1594319A公开了一种银杏内酯提取工艺和银杏内酯注射液及其制备方法，该注射液是采用羟丙基-β-环糊精增容制得的灭菌水溶液，再在药液中加入一定量的等渗调节剂和螯合剂，虽然采用的包合技术来增加溶解，然而由于包和剂用量比较少，包和率不高，稳定性不够好。CN1813825A和CN1830981A公开了一种供注射用的银杏内酯乳剂及其制备方法，其采用常规的乳化剂制备方法制备而成，包括银杏内酯，注射用油，乳化剂和等渗调节剂组成，然而乳剂的稳定性不够好，植物油的用量偏多，生物利用度低。CN1709239A公开了一种注射用银杏内酯冻干粉针及其制备方法。该冻干粉针由甘露醇乙二胺四乙酸二钠（钙），偏重亚硫酸钠，氢氧化钠，枸橼酸制备而来，由于银杏内酯是不溶性的，冻干粉针剂的复溶不够好，药物的生物利用度不高。CN1686111A公开一种注射用银杏内酯针剂及其制备方法，该针剂也是通过加入一定的助溶剂和赋形剂制备的冻干粉针剂，也没有很好的解决药物的复溶问题，生物利用度低下。CN101084889A公开一种银杏内酯冻干粉针剂及其制备方法，该粉针剂主要由银杏内酯、金属碱或葡甲胺、聚维酮组成。虽然加入了碱性物质增加溶解度，然而该制剂的稳定性不好，容易产生杂质，生物利用度也不高。

脂质体在体内具有良好的靶向性和生物相容性。B.C.Keller等于[J].Trends in Food science and Technology，2001，12:25-31.中综述了天然有效成分的脂质体研究概况，认为脂质体可以提高银杏叶提取物的生物利用度，协助药物通过血脑屏障。随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，加之脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试验数据证明脂质体作为药物载体具有对活性药物成分的保护作用，可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用，并减少药物剂量等优点。