[发明专利]一种1,2,3-三氮唑化合物的一锅法合成方法

说明书

技术领域

本发明提供了一种1,2,3-三氮唑化合物的合成方法，具体是涉及一锅法合成1,2,3-三氮唑化合物的方法，属于有机合成技术领域。 

背景技术

1,2,3-三氮唑化合物是一类非常重要的化合物，具有芳香环的稳定性以及很好的生物兼容性^[1]，将不同底物的药效团通过三氮唑环链接成为一个分子，其产物可通过氢键和偶极作用来提高与生物靶点的结合能力，而且具有比咪唑更低的毒性^[2]。此类化合物在生物医药、农药、材料、催化等领域被广泛应用。已有众多的三唑衍生物作为抗菌^[3]、抗肿瘤^[4]、抗炎症^[5]、抗高血压^[6]等药物广泛应用于临床。 

1,2,3-三氮唑化合物通常以硝基苯类化合物为原料，通过还原为硝基后，再通过重氮化制备有机叠氮中间体，再与炔类化合物反应制备^[7]。该类合成方法中涉及重氮化反应，且中间体为有机叠氮化合物，具有一定的危险性。并且若起始原料为硝基苯甲醛类化合物时，还原过程中易于自身缩合，导致造成反应效率降低^[8]。 

本发明方法采用“一锅法”制备，避免了重氮化反应，不直接使用有机叠氮化合物，不经过硝基还原成胺的过程，安全性高、操作简单、条件温和、成本低，有较好的应用前景，易于工业化生产。 

参考文献: 

[1]Pauw，D.D.E.Int.J.Antimicrob.Agents.2000,16,147. 

[2]Best,M.Biochem.2009,48,6571. 

[3]Pandeya S N,Sriram D,Nath G，et a1.Pham.Acta.Helv.1999,74,11. 

[4]Bennan E M,Werbel L M.J.Med.Chem.199l,34,479. 

[5]Santagati N A,Bousquet E,Spadaro Aet a1.Farmaco.1999,54,780. 

[6]Ram V J,Farhanullah,Tripathi B K et a1.Bioorg.Med.Chem.2003,11,2439. 

[7]Alam M S,Kajiki R,Hanatani H et a1.J.Agric.Food Chem.2006,54,1361. 

[8]Richard W，Wand Lahti P M.Synthetic Commun,1998,1087. 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供一种1,2,3-三氮唑化合物的一锅法合成方法，避免了 现有技术合成工艺中涉及重氮化反应，且中间体为有机叠氮化合物，具有一定的危险性。并且若起始原料为硝基苯甲醛类化合物时，还原过程中易于自身缩合，导致造成反应效率降低的问题。具体的工艺是： 

一种式(I)所示的1,2,3-三氮唑化合物的一锅法合成方法， 

式中，R₁为卤素、吸电子基团，R₂是芳基、取代芳基、脂肪烃基或取代脂肪烃基中任一种； 

包括如下步骤： 

向反应容器中依次加入有机溶剂、硝基苯类化合物、叠氮钠、炔类化合物、催化剂、抗坏血酸钠；在氮气保护下进行反应，待反应结束后，通过重结晶或硅胶柱层析分离提纯即得1,2,3-三氮唑类化合物。 

本合成方法中，反应温度最好是在40～130℃，更优选的是60～100℃。反应时间最好控制在5～10小时。 

本合成方法中，反应可以通过TLC检测反应进程。 

其中，硝基苯类化合物与叠氮钠、炔、催化剂、抗坏血酸钠的摩尔比依次为1：2～4：1～2：0.2～1：0.2～1，优选的摩尔比依次为：1：2～2.5：1～1.2：0.2～0.5：0.2～0.5；硝基苯类化合物与溶剂的摩尔比为1：10～1：50。 

上述的催化剂可以采用一价铜盐或者二价铜盐，例如：碘化亚铜、溴化亚铜或硫酸铜等。 

反应溶剂可以为六甲基磷酰三胺、N,N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的任一种或者几种的任意混合溶剂。 

式(I)中，R₁可以为氟、氯、溴等卤素；也可以是乙氧基羰基、乙酮基、羧基、腈基、醛基等吸电子基团。