[发明专利]预防和治疗阿尔茨海默病的方法

说明书

本申请是申请日为2005年07月06日、中国申请号为200580030641.0、发明名称为“预防和治疗阿尔茨海默病的方法”的发明申请的分案申请。

本发明涉及用于预防和治疗阿尔茨海默病(AD)的方法。

淀粉状蛋白-β肽(Aβ)在阿尔茨海默病(AD)的神经病理学中起重要作用(Roheretal1993:β-Amyloid-(1-42)is a major component of cerebrovascular amyloid deposits:Implications for the pathology of Alzheimer diseasePNAS90:10836)。该病的家族型与淀粉状蛋白前体蛋白(APP)和早老蛋白基因中的突变有关。在这些基因中与疾病相关的突变导致所述肽的42个氨基酸形式(Aβ42)的产生增加，所述42个氨基酸形式是阿尔茨海默病的淀粉状蛋白斑中发现的主要形式。该病的动物模型是可商购的。过表达突变的人APP(其中第717位上的氨基酸是F而不是V)的PDAPP转基因小鼠以年龄和脑依赖性方式逐步出现了阿尔茨海默病的许多神经病理学标志(Games et al1995:Alzheimer-type neuropathology in transgenic mice overexpressing V717Fβ-amyloid precursor proteinNature373:523)。

已经使用正常的、非基于模拟表位(mimotope)的疫苗进行了疫苗接种研究。在AD-型神经病理学状况发作前(6周)或在更大年龄时(11个月)给转基因动物免疫接种聚集的Aβ42：给幼小的动物免疫接种可以预防发生斑形成、神经炎性营养不良和星形神经胶质增生(astrogliosis)。治疗较大年龄的动物明显减轻了AD-样神经病理学状况。这种实验性疫苗接种手段促使了能够通过血脑屏障并攻击淀粉状蛋白斑的抗Aβ42抗体的产生(Schenk et al1999:Immunization with amyloid-βattenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PD-APP mouseNature400:173)。斑随后通过几种机制除去，包括Fc-受体介导的吞噬作用(Bard et al2000:Peripherally administered antibodies against amyloidβ-peptide enter the central nervous system and reduce pathology in a mouse model ofAlzheimer diseaseNature Med6:916)。这种疫苗也能够延缓记忆缺失(Janus et al2000:Aβpeptide immunization reduces behavioural impairment and plaques in a model of Alzheimer'sdiseaseNature408:979)。

自1999年后期以来临床试验中已经采用了很有前途的AD免疫接种疗法。推测免疫接种可以引起免疫系统攻击斑并从受侵害的人脑中清除这些沉积物，不过，其中确切的机理仍需要更详细地表征。

这些临床试验由药物公司Elan与其合作者American Home Products(治疗性疫苗AN-1792,QS21作为佐剂)共同进行。I期试验成功地在2000年完成。II期试验于2001年晚期开始以测试在患有轻度-中度AD的一组患者中的功效。