[发明专利]一种新型的哌嗪衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及用于抑制5-羟色胺的再摄取，增强中枢神经系统中5-羟色胺活性的化合物以及包含这些化合物的组合物。本发明也涉及用于抑制5-羟色胺的再摄取，增强中枢神经系统中5-羟色胺活性的化合物的合成和它们在治疗中枢神经系统紊乱方面的应用。

背景技术

5-羟色胺（5-HT）是一种吲哚衍生物，广泛存在于哺乳动物组织中，特别在大脑皮层质及神经突触内含量很高，它也是一种抑制性神经递质。在外周组织，5-羟色胺是一种强血管收缩剂和平滑肌收缩刺激剂。5-羟色胺在脑组织中的浓度较高，是调节神经活动的一种重要物质。有些肌体组织当受到某些药物作用时，可以释放出5-羟色胺。5-羟色胺作为神经递质，主要分布于松果体和下丘脑，中枢神经系统5-羟色胺含量及功能异常可能与精神病和偏头痛等多种疾病的发病有关。因此，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂通过阻断5-羟色胺的再摄取，使神经突触间隙间可供生物利用的5-羟色胺增多，从而治疗中枢神经系统紊乱方面的疾病。

哌嗪类化合物是一种5-HT_1A受体部分激动剂，这类激动剂同时抑制羟色胺的再摄取，从而增加大脑额叶皮层及腹侧下丘脑羟色胺水平（Timo Heinrich等,J.Med.Chem.47(2004),4684-4692）。它们可以抑制氚化5-羟色胺配位体与海马受体的结合，也可以改善在纹状体中的DOPA的聚集和在中缝核中5-HTP的聚集（Bartoszyk等，European Journal of Pharmacology 322(1997),147-153；Cossery等，European Journal of Pharmacology 140(1987),143-155）。它们还有止痛和降压的作用，还可用于预防和治疗脑梗塞引起的后遗症。

美国专利No.5002948公开了结构式如下的哌嗪衍生物及这类化合物对中枢神经系统的镇静作用。

其中，

X为CH，CH₂，N(H)或C=O

R¹为氢，卤素，低级烷基，低级烯基，三氟甲基，（低级烷基意味着1-6个碳原子，包括直链或含支链碳原子）；

R²为氢，一个或两个羟基基团取代的低级烷基或烯基（1-6个碳原子，包括直链或含支链碳原子），任何羟基基团选自包含下列酰基基团的含有两个到二十四个碳原子的脂肪酸酯。

其中，R³和R⁴是氢，烷基（1-20的C原子，包括直链或支链碳原子，环烷基（3-6个碳原子），金刚烷，芳烷基（含4-13个C原子）；

其中Y是O或S；

Y为H、O、S或CH₂，Z为O，S或CH₂；

n为1，2或3；

R⁵是氢，低级烷基或烯基（1-6个碳原子，包括直链或含支链碳原子）;

美国专利No.5532241公开了结构式如下的哌啶和哌嗪衍生物及这类化合物对中枢神经系统的作用，特别是5-HT_1A-兴奋和5-HT-再摄取抑制，作为5-羟色胺兴奋剂和拮抗剂起作用。

其中，

Ind为未取代或被OH、OA、CN、Hal、COR²或CH₂R²单取代或多取代的吲哚-3-基，

R₁为未被取代的或被CN、CH₂OH、CH₂OA或COR²单取代的苯并呋喃-5-基或2，3-二氢苯并呋喃-5-基，苯并二氢吡喃-6-基、苯并二氢吡喃-4-酮-6-基、3-苯并吡喃-6-基或苯并吡喃-4-酮-6-基，

Q为C_mH_2m，

Z为N或CR³，

A为C_1-6烷基，

Hal为F、Cl、Br或I，

R²为OH、OA、NH₂、NHANA₂

R³为H、OH或OA

M为2、3或4。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的用于抑制5-羟色胺再摄取的哌嗪衍生物。