[发明专利]2,3-二氯苯甲醚的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学合成方法，特别是涉及一种2,3-二氯苯甲醚的制备方法。

背景技术

2,3-二氯苯甲醚是制备一种利尿药--利尿酸（又称依他尼酸）的关键中间体。利尿酸是一种强效、快速利尿药；口服后很快被吸收，30分钟内尿量开始增多，2小时可达高峰，药效持续约6～8小时；静脉注射后5～10分钟开始利尿，1～2小时达到高峰，药效可维持2小时。主要用于治疗：心功能衰竭、急性肺水肿、肾脏疾病引起的水肿、肝病性腹水、血吸虫病腹水、脑水肿等疾病。为目前使用较为广泛的利尿药。

目前文献报道的制备2,3-二氯苯甲醚的方法有以下两种：

1）方法一：

路线如下：

如文献Journal of Organic Chemistry; vol. 50; nb. 20; (1985); p. 3717 – 3721.中报道方法以1,2,3-三氯苯为原料，在甲醇钠甲醇溶液中反应生成2,3-二氯苯甲醚。类似文献还有Tetrahedron; vol. 39; nb. 1; (1983); p. 193 -198.等。另外文献Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry (1972-1999); (1982); p. 1593 – 1598.中报道，不使用甲醇钠，而是直接使用以二甲基亚砜为溶剂，1,2,3-三氯苯直接与甲醇反应，制备得到2,3-二氯苯甲醚。此方法虽然原料1,2,3-三氯苯较易得，但是反应同时生成大量副产物2,6-二氯苯甲醚，甚至超过2,3-二氯苯甲醚的量，使得2,3-二氯苯甲醚不但收率偏低（一般收率仅为23~60%，而且产品纯度较差（纯度＜98%）。

2）方法二：

路线如下：

如专利NL6507709，NL6601140，BE654486，NL6414059，FR1525941中报道，以2,3-二氯苯酚为原料，在氢氧化钠溶液中与硫酸二甲酯反应制备得到2,3-二氯苯甲醚。

此方法使用到剧毒品硫酸二甲酯，而且其投料比约为2,3,-二氯苯酚的3.5当量，反应过量的硫酸二甲酯及副产物单甲基硫酸钠溶解在废水中，使反应不但产生大量的废水，且含剧毒物硫酸二甲酯的高盐废水很难处理，在生产及废水处理过程中容易造成安全隐患。产物的纯度为97%~98%，可能会对后续产品的纯度造成一定的影响。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种收率高且产品纯度高的2,3-二氯苯甲醚的制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种2,3-二氯苯甲醚的制备方法， 以2,3-二氯氟苯为原料，依次进行以下步骤：

1）、2,3-二氯氟苯与甲醇钠甲醇溶液于20~80℃反应2~24h；甲醇钠甲醇溶液中的甲醇钠与2,3-二氯氟苯的摩尔比为1~4:1；

2）、步骤1）所得产物冷却后进行过滤，所得滤液减压蒸馏回收甲醇后，再加水搅拌处理，析出的白色晶体进行干燥处理，得2,3-二氯苯甲醚。

作为本发明的2,3-二氯苯甲醚的制备方法的改进：甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量浓度为10%~30%。

作为本发明的2,3-二氯苯甲醚的制备方法的进一步改进：步骤1）为：于室温下向甲醇钠甲醇溶液中滴加2,3-二氯氟苯，滴加时间为20~40分钟（较佳为30分钟）；滴加完毕后控温在20~80℃反应2~24h。

作为本发明的2,3-二氯苯甲醚的制备方法的进一步改进：步骤1）中甲醇钠甲醇溶液中的甲醇钠与2,3-二氯氟苯的摩尔比为1~2:1；反应温度为60~80℃。

在本发明的步骤2）中：水的用量为：2,3-二氯氟苯的0.6~1.3质量倍。

室温一般是指10~25℃。

本发明的作为原料的2，3-二氯氟苯可按照文献 Journal of Fluorine Chemistry; vol. 1; (1971); p. 415,423进行制备。

本发明的合成路线如下：

发明是以2,3-二氯氟苯为原料制备2,3-二氯苯甲醚的方法，具有如下优点：

1、生产工艺简单，较优工艺条件下产品收率高达98%、纯度高达99%以上。

2、使用的原料为常规原料，并且生产过程产生的三废少，特别是无需使用剧毒化合物也不产生剧毒化合物。