[发明专利]一种二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学领域，进一步涉及米伐木肽中间体二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺的合成方法。

背景技术

米伐木肽脂质体注射剂为IDM制药公司产品(商品名：Mepact)，用于治疗非转移性、可切除的骨肉瘤。Drug fut1989，14，(3)：220公开了米伐木肽的一种合成方法，其中合成路线最后一步使用了二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺作为合成中间体。

二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(式I化合物)具有如下结构式：

分子式：C37H74NO8P

CAS：923-61-5

二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺不仅是合成米伐木肽重要中间体，而且被证明具有治疗老年性智力衰退、遗传和非遗传性脑血管疾病，以及治疗精神活动迟缓、记忆力下降、情绪波动和情感脆弱等综合症的潜力。

磷酯酰乙醇胺类化合物的合成已有多篇文献报道，方法大多较复杂。文献“HelveticaChimicaActa，1957，vol.40，p.1928-1931”公开了由2-邻苯二甲酰亚胺乙基-二氯磷酰(化合物III)和α，β-二棕榈酸甘油酯(化合物IV)为原料，以三氯甲烷为溶剂，用三乙胺做碱，经过缩合和水解，然后萃取、浓缩和重结晶得到中间体化合物II，然后以乙醇为溶剂用水合肼脱保护得到二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺的方法。其合成路线为：

研究中发现，根据文献公开的方法进行反应，反应时间长，杂质较多，化合物II的后处理复杂，不适合放大工业生产。

发明内容

本发明提供了一种米伐木肽中间体二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺的合成方法，该方法操作简便，反应迅速，节约试剂，适合工业化生产。

本发明提供的一种二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺的合成方法，其特征在于包含如下步骤：1)缩合，水解：将2-邻苯二甲酰亚胺乙基-二氯磷酰加入反应器中，加入无水四氢呋喃溶解，另取α，β-二棕榈酸甘油酯，用无水吡啶溶解，0～20℃将α，β-二棕榈酸甘油酯的吡啶溶液滴加入上述备用液中，滴完继续反应30～90分钟；加入稀盐酸调节pH为1～2，搅拌均匀后静置，过滤，滤饼用水淋洗，干燥；

2)脱保护基：步骤1)所得产品中加入溶剂加热溶解，所述溶剂为乙醇和四氢呋喃混合溶剂，滴加水合肼，反应1～2小时，加稀盐酸调节pH为5～6，冷却析晶，抽滤，得粗品，用硅胶色谱柱纯化得到二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺纯品。

反应路线为：

进一步优化，步骤1)缩合反应物α，β-二棕榈酸甘油酯和2-邻苯二甲酰亚胺乙基-二氯磷酰的摩尔比为1∶1～4，优选1∶1.1～1.5；2-邻苯二甲酰亚胺乙基-二氯磷酰与无水四氢呋喃的质量体积比为1∶2～6，优选1∶2.5～4；α，β-二棕榈酸甘油酯与将其溶解的无水吡啶的质量体积比为1∶2～10，优选1∶4～5；反应温度优选8～10℃；调节pH值可中和反应液中多余的吡啶，采用的稀盐酸浓度优选6N，能够减少中和后的溶液体积，方便操作。上述无水溶剂可直接由市场购得，或通过分子筛干燥等措施自制获得。

步骤2)所述乙醇和四氢呋喃混合溶剂中乙醇和四氢呋喃的体积比为5∶2，步骤1)产物与溶剂的质量体积比为1∶15～20。所述硅胶色谱柱纯化方法为先用二氯甲烷/甲醇(9∶1)极性的洗脱液冲洗，将杂质冲完后换用二氯甲烷/甲醇/水(90∶18∶2)极性的洗脱液冲洗，收集洗脱液浓缩除去有机溶剂，然后抽滤，滤饼干燥得到二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺纯品。

本发明提供了一种一种米伐木肽中间体二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺的合成方法，该方法以2-邻苯二甲酰亚胺乙基-二氯磷酰和α，β-二棕榈酸甘油酯为原料，分别用四氢呋喃和吡啶溶解，缩合反应的同时吡啶做为碱进行使水解反应，然后直接过滤就得到较纯的中间体化合物II，化合物II以四氢呋喃和乙醇为溶剂，用水合肼脱保护得到二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺。该方法与现有技术相比，缩合水解步骤避开了使用三氯甲烷(易制毒-2)做溶剂，吡啶既做溶剂又做为碱，使缩合和水解反应同时进行，缩短了反应时间，并意外发现反应完毕后，后处理时直接过滤反应液，然后用水淋洗就能得到纯度大于90％的中间体II，且收率高于80％，与现有技术采用的萃取、浓缩、再重结晶的中间体II后处理纯化工艺相比，大大简化了工艺，节约成本，提高效率，适合工业化生产。

下面进一步结合具体实施方式的实施例对本发明做进一步说明。

具体实施方式

实施例一

中间体II的合成