[发明专利]一种培美曲塞二钠脂质体注射剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种脂质体注射剂及其制法，具体涉及一种培美曲塞二钠脂质体注射剂及其制法，属于医药技术领域。 

背景技术

本文所述的培美曲塞二钠，化学名称为N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-羰-1H-吡咯[1,3-d]-嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L谷氨酸二钠盐2.5水合物，或称为培美曲塞二钠2.5水合物。分子式为C₂₀H₁₉N₅Na₂O₆·2.5H₂O结构式如下： 

培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。外体研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸的生物再合成过程。从培美曲塞的作用机制推测，其应为一种广谱抗肿瘤药物。临床前和临床研究显示亦表明，除已批准的2个适应症外，培美曲塞对其它多种实体瘤也有一定的疗效。而且，培美曲塞与多种其他抗癌药联用均具有协同增效作用，并可以降低毒性，这给某些因耐药问题而苦于无合适药物的患者带来了希望。培美曲塞二钠的稳定性较差，在高温、氧化条件下易发生降解，产生可能引发毒副作用的杂质，不适合制成需要高温灭菌的注射液，因而培美曲塞二钠通常制成冻干粉针剂，但现有的培美曲塞二钠的冻干粉针剂在运输和贮藏的过程中，也常因为温度控制不严格而导致冻干粉针剂中杂质含量明显增加，而现有技术和公共常识也没有公开改善上述缺陷的建议。 

关于原料药物，Taylor等在US5248775中首先报道了培美曲塞及其合成方法，WO0114379A公开了2.5水合物晶型，CN102050825A公开了一种制备培美曲塞二钠2.5水结晶的方法，包括如下步骤：(1)将原料培美曲塞二钠溶于水中；(2)将得到培美曲塞二 钠的水溶液滴加到能与水互溶的有机溶剂中，进行析晶；(3)过滤，收集滤饼，干燥，得目标产物。另有报道高分子微球偶联固定的培美曲塞二钠。 

CN102106833A公开一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法，该培美曲塞二钠冻干粉针剂由培美曲塞二钠和甘露醇组成，所述甘露醇和培美曲塞二钠的质量比为0.6～2.0∶1。CN101411710A公开了一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制法，该粉针剂由培美曲塞二钠、甘露醇和亚硫酸钠组成，其中原料质量份配比：培美曲塞二钠50，甘露醇10～50，亚硫酸钠0.1～1；所述的培美曲塞二钠冻干粉针剂的pH值为7.0～8.0。亚硫酸钠为常用的抗氧剂，具有较强的活血活性，对主药有一定的影响。 

在药物载体输送系统中，脂质体的研究较为广泛，脂质体在体内具有良好的靶向性和生物相容性。作为一种新型药物制剂，脂质体制剂具有以下优点：（1）具有缓释作用：活性成分缓慢释放，延缓肾排泄和代谢，从而延长作用时间，提高质量效果；（2）降低药物毒性；（3）增加药物的溶解性，提高制剂质量；（4）具有靶向性：脂质体所载的药物在肝、脾网状内皮系统脏器局部维持高浓度，从而起到药物器官靶向性作用；（5）具有对活性药物成分的保护作用。 

随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，加之脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试验数据证明脂质体作为药物载体可以改变药物在体内的分布，增加药物在靶器官的分布量，提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用，并减少药物剂量等优点。 

由于培美曲塞二钠注射剂的不足，目前对于培美曲塞二钠脂质体注射剂存在需求。 

发明内容

脂质体的稳定性是长期以来限制脂质体广泛应用的重要问题，脂质体普遍存在容易聚集、融合，导致包封药物泄漏，因此在工业上制备符合稳定性要求的药物脂质体实非易事，制药领域具有一般经验的技术人员清楚地知道在制备药物脂质体方面面临各种技术困难，所有这些绝非现有的理论可以预期解决的，需要克服许多技术难题。因此需要想方设法地寻找优化的脂质体处方，以获得稳定性优良的培美曲塞二钠脂质体注射剂。 

一般而言，对于大多数的脂质体药物制剂而言，被包裹的药物的药学性质主要由脂类组成和浓度所控制。为了形成品质优良的培美曲塞二钠脂质体注射剂，重要的是寻找 能与培美曲塞二钠良好相容从而将其良好包封且不渗漏的并提供适当释放度的成膜材料，以及寻找能使脂质体形成稳定注射剂的赋形剂成分。