[发明专利]替比夫定关键中间体的制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，特别是涉及一种制备替比夫定关键中间体Hoffer's chlorosugar的新工艺。 

背景技术

替比夫定，由诺华公司开发的一种合成的胸腺嘧啶核苷类似物，具有强而选择性地抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸聚合酶的活性，目前已在美国、欧盟、中国等获准上市。作为该品种合成路线中的关键中间体Hoffer's chlorosugar，即1-氯代-3,5-双-O-对甲苯甲酰基-2-脱氧-L-核糖（如结构式1所示），国内外虽然有研究和生产，但是由于其合成工艺难度大、生产成本高，并且产业化困难，因此远远无法满足市场需要。 

结构式1：Hoffer's chlorosugar 

目前，国内关于该中间体的制备，通常采用2-脱氧核糖为起始原料，经氯化氢/甲醇溶液甲基化得到α,β-型混合的1-位甲氧基取代核糖，再以对甲苯甲酰基保护醇羟基，后将甲氧基氯代得目标产物。虽然该路线收率可达到40%以上，但是其所用原料2-脱氧核糖价格过高，造成产物成本居高不下，不利于市场竞争。 

因此，开发一条真正适合于工业化生产的Hoffer's chlorosugar的制备工艺尤其重要。 

发明内容

本发明提供了一种合成替比夫定的重要中间体Hoffer'schlorosugar的新工艺，该工艺具有收率高、成本低、对环境污染小等特点，是一种适合于工业化大生产的新工艺。 

本发明的目的是提供一条合成替比夫定的重要中间体Hoffer'schlorosugar的新工艺。 

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种制备Hoffer'schlorosugar的新工艺，包括如下步骤： 

(注：Tol代表对甲苯甲酰基) 

a）将化合物2在有机溶剂和催化剂存在下，以对甲苯甲酰基保护剂保护羟基，得化合物3； 

b）在还原剂作用下，还原化合物3，得化合物4； 

c）化合物4在酸性条件下开环，后调节反应液的pH值为8.0-11.0，得化合物5； 

d）将化合物5在溶剂和催化剂存在下，以对甲苯甲酰基保护剂保护羟基，得化合物6； 

e）化合物6与干燥氯化氢反应，得化合物1。 

在本发明一种优选的实施方案中，优选地，步骤a)所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙腈或其中二者的混合物；所述的催化剂选自氨水、三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、吡啶，更优选地，选 自三乙胺、碳酸氢钠；所述的对甲苯甲酰基保护剂选自对甲苯甲酰氯、对甲苯甲酸酐。 

在本发明一种优选的实施方案中，优选地，步骤b)所述的还原剂选自SnCl₂，LiAlH₄，LiAlH(OEt)₃，LiAlH(NR₂)₃，DIBAL-H，当还原剂选自LiAlH(NR₂)₃时，R为C1-C4的直链或支链烷基，优选地，所述还原剂选自SnCl₂或LiAlH₄。 

在本发明一种优选的实施方案中，优选地，步骤c)所述的酸性条件，是指在盐酸溶液、硫酸溶液存在条件下反应，最优选地，在10～23体积%的盐酸水溶液或5～75体积%的硫酸水溶液存在条件下反应。 

在本发明一种优选的实施方案中，步骤c)包括：将化合物4在酸性条件下反应30-100min，优选地，反应30-50min，以pH调节剂调节反应液的pH值为8.0-9.0，有机溶剂提取，取有机层，减压浓缩，得化合物5。 

在本发明一种优选的实施方案中，优选地，步骤c)所述的pH调节剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶，最优选地，选自三乙胺、碳酸氢钠。在本发明一种优选的实施方案中，步骤c)在甲醇做溶剂条件下进行。在本发明一种优选的实施方案中，优选地，步骤c)与步骤d)所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙腈或其中二者的混合物。 

在本发明一种优选的实施方案中，优选地，步骤d)所述的化合物（5）与对甲苯甲酰基保护剂投料的摩尔比为1.0:0.85～1.0。 

在本发明一种优选的实施方案中，优选地，步骤d)所述的催化剂选自氨水、三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、吡啶，优选三乙胺、碳酸氢钠；所述的对甲苯磺酰基保护剂选自对甲苯甲酰氯、对甲苯甲酸酐。