[发明专利]一种高纯度硼替佐米的合成方法及其中间体

说明书

 

技术领域

本发明属于医药化工领域，更为具体的说是涉及一种高纯度硼替佐米的合成方法及其中间体。

 

背景技术

硼替佐米，化学名为：[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，具有结构式I

。

硼替佐米是由美国Millenium制药公司开发的新型抗肿瘤药物，是一种合成的高选择性26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。2003年FDA批准硼替佐米用于治疗那些先前至少接受过疗程并显示在最近一个疗程还在进展的多发性骨髓瘤患者，2006年批准其在套细胞淋巴瘤的使用，2008年批准了它作为多发性骨髓瘤的一线药物。硼替佐米是首个用于临床研究的蛋白酶体抑制剂，在单独或联合其它药物时，显现出优越的抗肿瘤作用和用药的安全性，与许多药物合用呈协同或增敏作用。同时，硼替佐米在其它类型的浆细胞疾病、急性髓系白血病及某些实体瘤的治疗上，也被报道具有良好的疗效。

在现有的硼替佐米合成方法中，主要方法有两种：线性路线和汇聚路线。（1）线性路线中，手性的胺基硼酸酯片段和N端保护的L-苯丙氨酸首先缩合，得到肽片段，脱保护后，和2-吡嗪羧酸片段缩合，完成硼替佐米骨架的构造，后经硼酸酯水解得到产品，常用的反应路线如下：

。

（2）汇聚路线中，2-吡嗪羧酸片段首先和C端保护的L-苯丙氨酸缩合，再C端通过水解脱保护得到肽片段，进一步和手性的胺基硼酸酯片段进行缩合，完成硼替佐米骨架的构造，然后得到产品，常用的反应路线如下：。

线性路线中，手性的胺基硼酸酯在合成早期引入，提高了终产品硼替佐米的成本；同时，由于硼酸片段易氧化，早期引入增加了硼酸片段参与反应的时间和提高了杂质生成的风险，不利于产品纯度的提高，也增加了后处理的难度和时间。

目前的汇聚合成方法中，均采用2-吡嗪羧酸片段和C端保护的L-苯丙氨酸缩合合成的关键中间体，然后C端进行脱保护反应得到相应的肽片段，如国际专利申请WO2009036281、WO2009004350等，在C端进行脱保护反应中，都需要使用LiOH、NaOH等强碱。这些碱的使用，不可避免的造成容易消旋的苯丙氨酸结构中手性部分的消旋，影响产品的纯度。同时，目前的合成方法中，硼替佐米的骨架构造完成后，硼酸酯水解采取两相反应，反应较慢、后处理两相都需要萃取，操作较为繁琐。

因此，提供一种工艺操作简单、成本低、产品纯度高的硼替佐米的制备方法，对于硼替佐米药物的工业化生产具有非常重要的现实意义。

 

发明内容

本发明的发明目的是提供一种新的硼替佐米的制备方法，方法制得的产品纯度高、成本低、操作方便，适于工业化生产。

具体的，本发明公开了 一种硼替佐米制备中间体，其结构如式Ⅱ所示：

。

并且，本发明公开了所述的硼替佐米制备中间体的制备方法，是以2-吡嗪羧酸和L-苯丙氨酸苄酯盐酸盐为原料经缩合反应得到，其反应方程式如下：

。

其具体的制备步骤如下：

（1）以二氯甲烷为溶剂，2-吡嗪羧酸和L-苯丙氨酸苄酯的盐酸盐，在缩合剂和有机碱的存在条件下，通过缩合反应，获得式II化合物。

同时，本发明进一步优选公开了：

所述缩合剂任意选自O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的一种。

所述有机碱任意选自N,N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉。

进一步地，本发明公开了利用式II化合物经催化氢化反应制备得到式III化合物的方法：

。

其具体制备步骤的优选实施方式如下：

（2）式II化合物在溶剂中，催化剂存在下，经催化氢化反应得到式III化合物；

在上述制备步骤中，所述溶剂优选为甲醇、乙醇、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；所述催化剂优选为钯碳或Raney镍。

更进一步地，本发明同时公开了利用式III化合物合成硼替佐米的方法，。

具体来说，包括：

（3）以二氯甲烷为溶剂，式III化合物和式IV化合物的盐酸盐或三氟醋酸盐，在缩合剂和有机碱存在的条件下，发生缩合反应，获得式V化合物；