[发明专利]一种高纯度硼替佐米的合成方法及其中间体

权利要求书

1.一种高纯度硼替佐米的制备方法，其特征是以式II化合物为原料，反应方程式如下：

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2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是包括以下步骤：

（2）式II化合物在溶剂中，催化剂存在下，经催化氢化反应得到式III化合物;

（3）以二氯甲烷为溶剂，式III化合物和式IV化合物的盐酸盐或三氟醋酸盐，在缩合剂和有机碱存在的条件下，发生缩合反应，获得式V化合物；

（4）以四氢呋喃为溶剂，式V化合物在异丁基硼酸和含水无机酸作用下，经水解反应得到硼替佐米粗品。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤具有以下一种或几种条件：

步骤（2）中所述溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；

和/或所述催化剂为钯碳或Raney镍；

和/或所述缩合剂为O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；

和/或所述有机碱为N,N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉；

和/或所述含水无机酸为稀盐酸或稀硫酸，其浓度为0.5～4.0mol/L，特别地优选为0.5~4mol/L；

和/或所述四氢呋喃和含水无机酸体积比为0.5～2.5：1，特别地优选为1.0~1.5:1；

和/或所述的水解反应时间为3～12小时，特别地优选为5~9小时。

4.如权利要求3中所述的制备方法，其特征是还包括精制步骤：

（5）硼替佐米粗品溶解于二氯甲烷或乙酸乙酯，减压浓缩析晶，得到精制后的产品；

优选地，所述精制步骤还具有以下一种或几种条件：

所述硼替佐米粗品溶解所用二氯甲烷或乙酸乙酯使用量为硼替佐米重量比的100～250倍，优选为150～220倍；

和/或浓缩后残留二氯甲烷或乙酸乙酯量为硼替佐米重量比的5～30倍，优选为10～20倍。

5.一种式II所示的硼替佐米中间体的制备方法，其特征是所述硼替佐米制备中间体是以2-吡嗪羧酸和L-苯丙氨酸苄酯盐酸盐为原料经缩合反应得到，其反应方程式如下：

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6.如权利要求5所述的制备方法，其特征是具体步骤为：

（1）在惰性气体保护下，以二氯甲烷为溶剂，2-吡嗪羧酸和L-苯丙氨酸苄酯的盐酸盐，在缩合剂和有机碱的存在条件下，通过缩合反应，获得式II化合物；

优选地，所述步骤具有以下一种或几种反应条件：

所述缩合剂任意选自O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的一种；

和/或所述有机碱任意选自N,N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉。

7.一种式III化合物的制备方法，由式II化合物经催化氢化反应制备得到：

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8.如权利要求7中所述的制备方法，其特征是具体步骤为：

（2）式II化合物在溶剂中，催化剂存在下，经催化氢化反应得到式III化合物。

9.如权利要求8中所述的制备方法，其特征是，所述步骤具有以下一种或几种反应条件：

所述溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；

和/或所述催化剂为钯碳或Raney镍。

10.一种硼替佐米制备中间体，其结构如式Ⅱ所示：

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