[发明专利]一种高纯度罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的合成制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种药物的制备方法。具体地说是一种高纯度罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的合成制备方法。

背景技术

罗沙替丁醋酸酯(见下式)是由日本帝国脏器公司开发的新一代组胺H₂受体拮抗剂，1986年首先获日本厚生省批准上市，1989年9月在德国上市。

其主要用于预防和治疗由于胃酸高分泌状态引起的消化系统疾病，消化性溃疡是一种常见疾病，严重威胁人类的健康。据报道，消化性溃疡患者约占全世界人口的十分之一，其中主要为胃溃疡和十二指肠溃疡。消化性溃疡最常见的并发症是上消化道出血，大约20-30%的溃疡病患者曾有出血史，其中十二指肠溃疡病人比胃溃疡患者更易并发出血。大约10-15%的溃疡病患者以上消化道出血为其首发症状。在以上消化道出血各种病因中，溃疡病出血占50%左右，居首位。

到目前为止该产品已经在九个国家上市。之后，日本帝国脏器公司又开发了本品的注射液剂型，用于治疗上消化道出血以及麻醉前给药预防吸入性肺炎，并于1996年成功上市。本品具有临床疗效显著、起效迅速、耐受性好、竞争产品少、潜在适应症广等特点。我国消化性溃疡患者众多因此在国内开发本品将获得良好的社会效益和经济效益。

关于罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的合成，许多文献及专利报道一般是由间羟基苯甲醛为起始原料，经过氨解还原，加布里尔缩合，肼水解，酰胺化，酯化等过程进行该产品的合成，但该合成方法操作繁琐，合成过程使用了对人体有害的物质，产品转化率低。盐酸罗沙替丁醋酸酯在制备和精制过程中容易发生降解生成罗沙替丁，因此，较难得到高纯度的罗沙替丁醋酸酯。

发明内容：

本发明的目的为提供一种简单、高效、易于操作，能提高产品纯度的罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的制备方法。

本发明的目的是这样实现的：

（1）3-（1-哌啶甲基）苯酚的合成：以间羟基苯甲醛、六氢吡啶为起始原料，硼氢化钠为还原剂，进行缩合反应制得3-（1-哌啶甲基）苯酚；

（2）3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺的合成：3-（1-哌啶甲基）苯酚与3-氯丙胺盐酸盐在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）溶液中，碱性条件下合成反应制得3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺；

（3）2-氯-N-[3-[3-(哌啶-1-基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺的合成：3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺在二氯甲烷溶剂中低温下滴加氯乙酰氯酰化反应后制得2-氯-N-[3-[3-(哌啶-1-基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺；

（4）罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的制备：将2-氯-N-[3-[3-(哌啶-1-基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺溶于四氢呋喃溶液中，加入无水醋酸钾粉末，加热反应结束后加入HCl/四氢呋喃溶液，有白色固体析出，即为最终产品罗沙替丁醋酸酯盐酸盐。

本发明还可以包括：

1、所述3-（1-哌啶甲基）苯酚的合成的具体方法为：间羟基苯甲醛与六氢吡啶的摩尔比以1:1.1～1.5的比例溶解于无水乙醇中，低温搅拌下加入与间羟基苯甲醛等摩尔数的硼氢化钠，常温反应5小时。

2、所述3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺的合成的具体方法为：将中间体3-（1-哌啶甲基）苯酚、氢化钠、氢氧化钠按质量比1：0.05：2.6～2.8的比例溶解于DMF溶液中，搅拌下缓慢加入1.2～1.3倍摩尔数3-氯丙胺盐酸盐，N₂保护下升温至90～95℃加热回流反应1.5～2小时。

3、所述2-氯-N-[3-[3-(哌啶-1-基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺的合成的具体方法为：将中间体3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺溶解于二氯甲烷中，低温3℃下缓慢滴加1.1～1.3倍摩尔数的氯乙酰氯，保持0～5℃低温反应3小时。

4、所述罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的制备的具体方法为：将中间体2-氯-N-[3-[3-(哌啶-1-基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺和无水醋酸钾以质量比2.2～2.5:1溶解于四氢呋喃溶液中，加热至60～70℃之间回流反应7小时，反应结束后，过滤，除去KCl,向滤液中加入3mol/L的HCl/四氢呋喃溶液至PH5～6，降至室温下，加入罗沙替丁醋酸酯盐酸盐晶种0.1～0.5g，有白色固体析出，过滤，取出滤饼至真空干燥箱内60℃干燥24h后得最终产品。

本发明提供了一种提高罗沙替丁醋酸酯盐酸盐纯度的制备方法，使合成过程简单且安全，产品纯度高，产品质量易于控制，利于产品产业化。