[发明专利]精制伊马替尼的方法

说明书

技术领域

本申请涉及精制伊马替尼的方法。

背景技术

甲磺酸伊马替尼由瑞士Novartis公司开发，用于治疗各种肿瘤，例如慢性粒细胞白血病急变期、加速期，α-干扰素治疗失败后的慢性期患者，以及胃肠道间质肿瘤。目前，已知甲磺酸伊马替尼还能用于治疗急性淋巴细胞白血病、高嗜酸粒细胞综合症、皮肤纤维肉瘤、肥大细胞增多症、黑色素瘤、骨髓增生性疾病、肺纤维化、肾细胞癌、肺高血压症、风湿性关节炎、前列腺癌等多种疾病。伊马替尼是合成甲磺酸伊马替尼的重要前体。

伊马替尼的化学名称为：

4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺；其结构式为：

中国专利公开CN1077713A和CN101899035A均公开了伊马替尼的制备方法（方案1）：将N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶与4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯在碱性条件下进行缩合反应，制得伊马替尼。

在CN1077713A中，使用吡啶作为反应溶剂，且吡啶的用量非常大，高达体积/质量=40/1。由于吡啶沸点高而难以被回收利用，因此造成严重的环境污染、生产成本高、且产品纯度低、产品中溶剂的残留量大。在CN101899035A中使用乙腈作为溶剂和三乙胺作为碱。由于乙腈水溶性好，且沸点与三乙胺接近，因此用于回收精制的成本比较高。

方案1

中国专利CN101899035中公开了包括如下步骤的精制伊马替尼的方法：用乙酸乙酯对伊马替尼盐进行洗涤，用氨水调节反应液至pH 9-10，在反应液中加入饱和脂肪醇，在含有饱和脂肪醇的反应液中析晶。但是，由于反应液中各种杂质的盐形式以及未反应原料的盐形式在乙酸乙酯中溶解度小，因此，在产品中将会有很大程度的残留，从而影响终产品的纯度。即使在反应液中加入饱和脂肪醇，使伊马替尼在含有饱和脂肪醇的反应液中析晶，但是这种操作仍无法完全除去无机盐杂质，从而影响终产品的实际纯度。

因此，仍然亟需新的精制伊马替尼的方法。

发明概述

本申请涉及精制伊马替尼（4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺，式Ⅰ）的方法，该方法包括如下步骤：

1)向含有盐形式的伊马替尼的疏水性溶剂悬浮液中加入碱性水溶液，直至所述悬浮液的pH值大于14；

2)相分离后，蒸除有机相中的疏水性溶剂；

3)向剩余物中加入乙酸乙酯，过滤，得到高纯度的伊马替尼。

本申请的精制伊马替尼的方法具有如下的一个或多个优点：该方法成本低、操作简单、对设备要求低、对环境友好、不使用和产生有毒有害物质、收率高和纯度高，能适合工业化大规模生产的要求。

附图说明

附图1：实施例1得到的精制的伊马替尼的高效液相色谱（HPLC）图谱

附图2：实施例2得到的精制的伊马替尼的高效液相色谱（HPLC）图谱

具体实施方式

以下的描述包括某些具体细节以便透彻理解各种公开的实施方案。然而，相关领域技术人员应当理解，可以无需一种或多种这些具体细节，或者可以使用其它方法、成分、材料等实践实施方案。

整个说明书中所提及的“一实施方案”、“实施方案”、“在另一实施方案中”、“某些实施方案”或“在某些实施方案中”是指与所述实施方案相关的所描述的具体涉及的特征、结构或者特性被包括在至少一实施方案中。因此，在整个本说明书中的各个地方出现的短语“在一实施方案中”、“在实施方案中”、“在另一实施方案中”或者“在某些实施方案中”不必均指相同的实施方案。此外，具体特征、结构或者特性可以在一种或多种实施方案中以任何适当的方式相结合。

本申请涉及精制伊马替尼(I)的方法，其包括如下步骤：

1)向含有盐形式的伊马替尼的疏水性溶剂悬浮液中加入碱性水溶液，直至所述悬浮液的pH值大于14；

2)相分离后，蒸除有机相中的疏水性溶剂；

3)向剩余物中加入乙酸乙酯，过滤，得到高纯度的伊马替尼。

在本申请的某些实施方案中，所述疏水性溶剂可以为本领域中常用的疏水性的卤代烃类溶剂。所述疏水性的卤代烃类溶剂的非限制性实例包括，但不限于，卤代烷烃类、卤代环烷烃类、卤代芳烃类等；优选氯仿、二氯甲烷和二氯乙烷。