[发明专利]精制伊马替尼的方法

权利要求书

1.精制伊马替尼(I)的方法，其包括如下步骤：

1)向含有盐形式的伊马替尼的疏水性溶剂悬浮液中加入碱性水溶液，直至所述悬浮液的pH值大于14；

2)相分离后，蒸除有机相中的所述疏水性溶剂；

3)向剩余物中加入乙酸乙酯，过滤，得到高纯度的伊马替尼；

其中所述疏水性溶剂选自卤代烷烃、卤代环烷烃或卤代芳烃，优选氯仿、二氯甲烷和二氯乙烷。

2.权利要求1所述的精制方法，所述碱性水溶液选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钙的水溶液，优选为氢氧化钠和氢氧化钾的水溶液，更优选为氢氧化钠的水溶液。

3.根据权利要求1或2所述的精制方法，其中所述碱性水溶液的浓度为1-4mol/L，优选2mol/L；更优选的，氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液的浓度为1-4mol/L，优选2mol/L。

4.根据权利要求1-3中任一权利要求所述的精制方法，其中所述碱性水溶液用量与悬浮液中盐形式的伊马替尼的质量比为3-8:1，优选6:1；更优选地，2mol/L的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液的用量与悬浮液中盐形式的伊马替尼的质量比为5-8:1，优选6:1。

5.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的精制方法，其中所述乙酸乙酯用量与悬浮液中盐形式的伊马替尼的质量比为5-8:1，优选6:1。

6.根据权利要求1-5中任一权利要求所述的精制方法，其中步骤1)中的含有盐形式的伊马替尼的疏水性溶剂悬浮液为合成伊马替尼的反应结束后所得到的反应液。

7.根据权利要求6所述的精制方法，其中当合成伊马替尼的反应所用溶剂为亲水性溶剂时，蒸除所述亲水性溶剂，向残渣中加入权利要求1中所定义的疏水性溶剂后，再实施步骤1)。

8.根据权利要求6或7所述的精制方法，其中当通过N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶与4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯二盐酸盐反应制备伊马替尼时，碱性水溶液用量与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶用量的质量比为3-15:1。优选为10:1；更优选地，2mol/L的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液的用量与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶的用量的质量比为8-15:1，更优选为10:1。

9.根据权利要求8所述的精制方法，其中乙酸乙酯用量与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶用量的质量比优选为10-15:1，更优选为10:1。

10.根据权利要求1-9中任一权利要求所述的精制方法，其还包括如下步骤：

将过滤得到的伊马替尼用饱和的脂肪族一元醇重结晶，得到更高纯度的伊马替尼。

11.根据权利要求10所述的精制方法，其中所述饱和的脂肪族一元醇为具有1-8个碳原子的直链的、支链的或环状的烷基的一元醇；优选为甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇；更优选乙醇和异丙醇；最优选无水乙醇。

12.根据权利要求10或11所述的精制方法，其中所述饱和的脂肪族一元醇用量与伊马替尼量的质量比为3-28:1，优选15-28:1，更优选24:1。